Retour sommaire14 ème Journée du CENTRE RENE HUGUENIN Mars 2000
Brigitte de la LANDE
Service de Radiothérapie, Centre René Huguenin, Saint
Cloud
La radiothérapie a longtemps été le traitement standard des cancers bronchiques non à petites cellules non opérables seule, puis avec une chimiothérapie d’induction. Néanmoins les résultats restent médiocres, à la fois en raison du non contrôle des métastases à distance, mais également en raison des échecs du contrôle de la maladie loco-régionale survenant dans plus de 80 % des cas. Ce mauvais résultat provient d’une insuffisance de la dose délivrée, celle-ci étant limitée par la tolérance des organes critiques inclus dans les volumes d’irradiation et d’autre part d’une mauvaise appréciation des volumes à traiter.
Nous allons passer en revue les modalités récentes de la radiothérapie visant à améliorer ces résultats. Deux axes de recherche se dessinent : d’une part les progrès des techniques de radiothérapie permettant d’augmenter les doses, d’autre part les avancées récentes des associations chimio-radiothérapiques.
I - Progrès des modalités de la radiothérapie
1 - La radiothérapie conformationnelle
Elle a pour but de délivrer une irradiation de haute précision par l’utilisation des développements récents des technologies afin d’optimiser l’irradiation des volumes cible et d’épargner les tissus sains. Il est donc possible de concevoir une augmentation de la dose dans le volume tumoral sans excès de toxicité sur les tissus sains.
La première étape passe par l’acquisition des données anatomiques par un scanner en position de traitement avec ou sans moyen de contention. Les images sont ensuite transférées sur la console de dosimétrie. Les volumes tumoraux et les organes sains sont contourés soit manuellement soit automatiquement. Les marges de sécurité se font par expansion automatique. Les logiciels actuels permettent d’avoir une représentation en trois dimensions grâce aux reconstructions virtuelles et permettent d’adapter au mieux les isodoses et de visualiser l’irradiation du volume tumoral et des tissus sains. En complément il est possible d’avoir des histogrammes dose volume qui nous indique par exemple quel pourcentage de volume pulmonaire reçoit une dose donnée. Ces informations permettent d’estimer les risques pris vis-à-vis des organes critiques.
La dosimétrie prévisionnelle est effectuée par ordinateur et plusieurs plans de traitements peuvent être proposés. Le radiothérapeute pourra ainsi choisir en fonction de la répartition voulue dans le volume cible mais également en fonction des contraintes liées aux tissus sains du patient au cas par cas. Ainsi une étude de la répartition des volumes de ventilation pourra faire préférer telle conformation par rapport au poumon fonctionnel. La tomographie par émission de positons (TEP) permet d’affiner le repérage des adénopathies métastatiques.
Plusieurs études de phase I ont testé une augmentation de dose de 60 à 82 Gy (1). Le contrôle local était de 30 % et variait en fonction de la taille tumorale avec une survie spécifique à 2 ans de l’ordre de 35 % sans toxicité majeure. Une étude est en cours au sein du RTOG dans laquelle l’escalade de dose est différente en fonction du volume de poumon sain recevant plus de 20 Gy .
Une autre question reste sans réponse actuellement : faut-il inclure dans le volume d’irradiation les aires ganglionnaires à risque d’envahissement microscopique (2) ? En effet, leur inclusion entraîne une nette augmentation du volume pulmonaire sain dans les territoires irradiés. En raison des progrès de l’imagerie et avec l’association d’une chimiothérapie , certaines équipes ont proposé de réduire les volumes cible à la tumeur et aux aires ganglionnaires dont l’envahissement est patent .
2 - La modulation d’intensité
La modulation d’intensité est une étape supérieure à la radiothérapie conformationnelle. Son concept repose sur des logiciels sophistiqués qui vont à partir des données du volume à irradier faire une planification inverse en modulant l’intensité de la dose grâce à l’interposition de lames issues du collimateur de façon statique ou dynamique. Ces techniques permettent d’obtenir des isodoses de forme concave utiles pour épargner la moelle par exemple pour des tumeurs médiastinales proches du rachis. Elles permettent également de trouver des orientations complexes des faisceaux pour traverser le moins possible le poumon sain. La modulation d’intensité a un coût important en matériel et en temps humain et doit être évaluée. Elle est en train d’être mise en route dans plusieurs centres en France .
3 - Le fractionnement de la dose
La radiothérapie standard délivre 5 séances de 1.8 à 2 Gy par semaine à raison d’une séance par jour. L’hyperfractionnement consiste à délivrer 2 à 3 séances par jour en diminuant la dose par séance en laissant un temps de repos de 4 à 6 heures. Les intérêts théoriques de ce schéma sont la diminution de la repopulation tumorale entre deux séances, la possibilité d’augmenter la dose totale sans toxicité majeure.
Le RTOG a effectué un essai randomisé montrant un avantage pour une radiothérapie hyperfractionnée de 69.6 Gy délivrée en six semaines (2 séances de 1.2 Gy par jour par rapport à une radiothérapie standard de 60 Gy en six semaines (1 séance de 2 Gy par jour) chez des patients stade IIIB(3). Les médianes de survie étaient de 12,4 versus 11,4 mois et la survie à 3 ans de 14% versus 9%. Une phase III du NCTTG comparait une radiothérapie standard à une radiothérapie hyperfractionnée en split course avec deux semaines de traitement à raison de 2 fractions de 1,5 Gy par jour 5 jours par semaine, repos de 2 semaines puis deux semaines de traitement identique (4). La radiothérapie était ou non associée à une chimiothérapie (cisplatine-étoposide) . Cet essai a été arrêté prématurément pour des raisons éthiques (le bras radiothérapie seule n’étant alors plus accepté comme traitement de référence). Néanmoins sur les 99 patients inclus, le taux de réponse était supérieur dans le bras hyperfractionné (64%vs 38%) avec une survie sans progression locale plus longue indépendamment de l’administration ou non d’une chimiothérapie. Le bénéfice était plus important pour les carcinomes non à petites cellules non épidermoïdes.
Cette théorie poussée à l’extrême est représentée par le protocole CHART (Continuous Hyperfractionned Accelereted Radiation Therapy) qui délivre 3 séances de 1,5 Gy par jour pendant 12 jours y compris les week-end. Un essai de phase III a comparé ce schéma à une radiothérapie standard chez 563 patients (5). Un bénéfice significatif était retrouvé pour le CHART sur la survie (29% vs 20%, p=0.004) grâce à un meilleur contrôle local, le taux de métastases étant le même dans les deux bras de l’étude. Les toxicités sont plus importantes dans le bras accéléré avec 19% d’oesophagite grade 3 contre 3% pour le bras standard. Il faut souligner que l’amélioration profite plus aux carcinomes épidermoïdes.
Des modalités moins contraignantes pour le patient et pour le personnel soignant ont été testées avec repos le week-end avec des résultats encourageants. Un essai de phase III mené par l’ECOG compare après une chimiothérapie d’induction par carboplatine-taxol une radiothérapie standard (64 Gy en 7 semaines) à une irradiation hyperfractionnée accélérée (57,8 Gy en 36 fractions et 15 jours ) testant l’hypothèse d’une meilleure survie portant à la fois sur les métastases à distance par l’utilisation d’une chimiothérapie première et sur le contrôle local par une radiothérapie accélérée.
5 / Les radioprotecteurs
Par définition un radioprotecteur doit permettre de limiter la toxicité de la radiothérapie sur les tissus sains sans modifier son action sur la tumeur.
L’amifostine posséde ces deux qualités(6). Elle est administrée sous forme de prodrogue et doit être activée sous l’action d’une enzyme membranaire, la phosphatase alcaline. L’activité de cette phosphatase alcaline est ph-dépendante. Les tissus sains bien oxygénés ont un ph élevé permettant une activation de l’enzyme contrairement aux tissus tumoraux mal oxygénés. Cette différence est à l’origine de l’effet différentiel entre tissus sains et tumoraux.
Au niveau cellulaire l’amifostine agit par captation des radicaux libres réduisant leur concentration cellulaire et par neutralisation des charges positives portées par les ions carbone des agents alkylants avant la liaison à l’ADN.
Ce médicament est commercialisé depuis peu pour la prévention des xérostomies aiguës ou tardives lors des traitements par radiothérapie des cancers ORL. Néanmoins son action en prévention de l’oesophagite qui est la toxicité limitante des escalades de dose ou des associations radiochimiothérapie n’est pas encore démontrée de façon claire dans les cancers bronchiques. Un essai du RTOG devrait pouvoir répondre à cette question. Cet essai teste une chimiothérapie d’induction suivie d’une association concomitante carboplatine taxol plus radiothérapie hyper-fractionnée avec ou sans amifostine.
II - Associations radiochimiothérapiques concomitantes
Deux approches des ces associations chimioradiothérapiques doivent être distinguées :
- L’utilisation de la chimiothérapie à doses non cytotoxiques est utilisée pour obtenir une potentialisation, c’est à dire un effet supérieur à la radiothérapie seule par une augmentation de la radiosensibilité des tissus dans le volume irradié.
- L’utilisation de la chimiothérapie à doses cytotoxiques rend compte également d’une radiosensibilisation à laquelle s’ajoute une coopération spatiale avec action de la chimiothérapie sur la tumeur mais également sur les éventuelles micro-métastases à distance.
1 / Association de la radiothérapie à une chimiothérapie radiosensibilisante
- Les sels de platine agissent essentiellement par une inhibition de la réparation des lésions cellulaires sub-létales ou létales induites par la radiothérapie à condition d’être administrés avant l’irradiation. Trois études randomisées comportant une radiosensibilisation avec du cisplatine ont été publiées. Seul l’essai de l’EORTC montrait un avantage en survie ( 26% vs 13%, p=0.009) pour le bras cisplatine quotidien 6 mg/m2+ radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule (7). Cet avantage était lié à un meilleur contrôle local alors que le taux de métastases à distance était identique dans les deux bras. Les toxicités oesophagiennes n’étaient pas augmentées dans le bras combiné. Le carboplatine a été également testé en phase II dans une étude française avec des résultats encourageants (8). Une étude de phase III n’a pas trouvé d’avantage à une radiothérapie avec du carboplatine hebdomadaire (100mg/m2 par semaine) d’où l’hypothèse d’une meilleure radiosensibilisation par une administration quotidienne de sels de platine (9). La FNCLCC est en train de terminer une phase III dans laquelle, après deux cycles de chimiothérapie première (cisplatine-navelbine), les patients sont randomisés entre une irradiation standard et cette même irradiation associée à du carboplatine quotidien à la dose de 15 mg/m2.
- L’étoposide est un inhibiteur de la topoisomérase II. Administré après l’irradiation il entraîne un blocage des cellules en G2 /M et inhibe la réparation des radiolésions. Cette drogue est utilisée le plus souvent en association avec le cisplatine compte tenu de leur action synergique.
- Les taxanes agissent par stabilisation des microtubules et entraînent un arrêt de la mitose en phase G2 et M, phases dans lesquelles les cellules sont les plus sensibles à la radiothérapie. Les études in vitro ont conduit à proposer des schémas d’administration hebdomadaire pour obtenir une concentration cellulaire nécessaire à cette radiosensibilisation.
La toxicité limitante observée dans les phases I avec le paclitaxel était l’oesophagite. La dose recommandée a été fixée à 60 mg/m2par semaine. Choy a traité 33 patients présentant des stades IIIA et IIIB selon ce schéma avec une irradiation concomitante de 60Gy (10). Il rapporte un taux de réponse de 86 % dont 10% de réponses complètes, une médiane de survie à 20 mois et une survie à 2 ans de 33 %. Le taux d’oesophagite de grade 3-4 était de 37 %. Plusieurs équipes ont reproduit ces résultats avec des modes d’administration proches. Une seule étude a rapportée une lymphocytopénie avec une pneumopathie interstitielle chez 7 patients. Cette toxicité n’a pas été retrouvée dans les autres études publiées.
Le docetaxel a été testé plus récemment en association avec la radiothérapie en phase I fixant une dose recommandée de 20 mg/m2par semaine. L’oesophagite et la neutropénie sont les deux toxicités limitantes. Une lymphopénie sévère est observée avec des cas de pneumopathies interstitielles sévères. Des études complémentaires sont en cours.
2 - Association de la radiothérapie à une chimiothérapie à dose cytotoxique
a / Association Platine- Etoposide
C’est l’association qui a été la plus fréquemment testée. Une étude importante a été publié par le SWOG (11) avec pour les stades IIIA et IIIB une association de 2 cycles de chimiothérapie cisplatine (50mg/m2à J1et J8 ) et étoposide (50mg/m2J1à J5) et une radiothérapie délivrant 45 Gy (5 fractions de 1,8 Gy par semaine ). Un bilan était effectué 2 à 4 semaines après et une chirurgie était proposée en cas de réponse. Le taux de réponse objective était de 59 % avec 29 % de stabilité chez les 126 patients inclus. 71% des patients ont eu une thoracotomie. 21 % avaient une réponse histologique complète et 37% des résidus tumoraux microscopiques. Les survies à 2 ans étaient de 37 et 39% pour les stades IIIA et IIIB. Compte tenu de ces bons résultats un vaste essai regroupant plusieurs groupes coopérateurs américains est entrepris pour tester la place de la chirurgie.
Une autre étude de phase III rapportée par Jérémic (12) a comparé une radiothérapie bi-fractionnée (69,6 Gy avec deux séances par jour de 1,2 Gy sur 6 semaines) seule ou associée à une chimiothérapie concomitante par carboplatine 50mg et étoposide 50 mg par jour. La médiane de survie est de 14 mois pour la radiothérapie seule contre 22 mois pour la radiochimiothérapie avec une différence très significative sur la survie à 3 ans (11% vs 23%) chez les 131 patients inclus. Les toxicités étaient similaires dans les deux bras.
- b/ Association Platine -Paclitaxel
L’association Paclitaxel-Cisplatine s’est révélée supérieure dans les stades IIIB et IV à l’association étoposide cisplatine dans un essai randomisé (13). Ces deux drogues ont une capacité de radiosensibilisation. Cette association a donc été rapidement utilisée avec une irradiation thoracique concomitante.
Trois essais de phase II ont été publiés avec administration de carboplatine avec une AUC à 2 et paclitaxel 45 à 50 mg/m2 hebdomadaire et une radiothérapie standard ou hyperfractionnée (14).Les taux de réponses sont de 75 % avec des survies à 2 ans de 40 %. L’oesophagite de grade 3-4 survient dans 6 à 49% des cas mais de courte durée. L’essai comprenant une radiothérapie hyperfractionnée rapporte en outre une toxicité pulmonaire de grade 3-4 de 16,5%. En analysant ces trois essais, il n’y a pas dans cette association d’avantage thérapeutique en faveur de l’irradiation hyperfractionnée. Cette association doit être évaluée par rapport au cisplatine-étoposide en particulier en raison d’un coût nettement plus élevé.
CONCLUSION
En conclusion, on peut dire que les approches de radiothérapie et chimiothérapie concomitante, ainsi que les protocoles de radiothérapie hyperfractionnée ou de radiothérapie conformationnelle permettent d’augmenter la survie par un meilleur contrôle local en raison d’une augmentation de dose à la tumeur.
Ces traitements ont les même toxicités limitantes que sont l’oesophagite et à un moindre degré la pneumopathie.
La réduction des volumes pulmonaires et oesophagiens par les techniques conformationnelles et dans un avenir proche par la modulation d’intensité permettrait de réduire cette toxicité. Les radioprotecteurs seront également un atout thérapeutique supplémentaire. Les essais de phase III mis en place actuellement de part le monde devraient définir les meilleures associations possibles.