Retour sommaire14 ème Journée du CENTRE RENE HUGUENIN Mars 2000
Thierry LE CHEVALIER, Silvia NOVELLO
Département de Médecine, Institut Gustave-Roussy,
Villejuif
Le traitement curatif des cancers bronchiques non à petites cellules, limités au thorax, est, chaque fois que possible, la chirurgie. Toutefois, après résection, plus de 50% des patients (pts) présentant initialement un stade I ou II décéderont de progression tumorale. La récidive peut se produire au niveau bronchique ou médiastinal mais, dans les deux tiers des cas, elle va survenir en dehors du thorax.
Les traitements adjuvants à la chirurgie des cancers bronchiques non à petites cellules opérables ont été très largement évalués durant les trente dernières années. Deux grandes modalités peuvent être proposées : la radiothérapie et la chimiothérapie.
La radiothérapie adjuvante a fait l’objet de plusieurs essais randomisés et son intérêt a été diversement apprécié selon les études et les auteurs. Une métaanalyse a été récemment publiée (PORT Metaanalysis, Lancet 1998, 352, 9124, 257-263). Ce travail a permis d’analyser 2 128 pts inclus dans neuf études. Il montre un effet global délétère de la radiothérapie postopératoire avec une augmentation de 21% du risque de décès après radiothérapie comparée à l’absence de radiothérapie et une diminution de 7% de la survie à deux ans (cette dernière passant de 55% à 48%). Cet effet négatif est particulièrement significatif pour les stades I et II, alors que l’effet paraît nul pour les malades présentant un envahissement ganglionnaire médiastinal. Il est certain que, pour ces derniers, le type de chirurgie réalisé (curage médiastinal complet ou au contraire simple prélèvement sur quelques ganglions douteux), ainsi que la notion de rupture capsulaire doivent faire discuter au cas par cas l’indication d’une radiothérapie adjuvante, en sachant que, si elle a un rôle, c’est probablement plus au niveau du contrôle local que d’un effet sur la survie.
La chimiothérapie adjuvante a, elle aussi, été largement testée. Si deux études ont montré des résultats encourageants, de nombreuses autres se sont révélées négatives. La métaanalyse réalisée par l’Institut Gustave-Roussy et le Medical Research Council (BMJ 1995, 311, 899-909) a éclairci le rôle exact de la chimiothérapie adjuvante en étudiant son effet chez 4357 pts (dont 2574 sont décédés) inclus dans quatorze études. Les résultats des cinq études utilisant des agents alkylants au long cours ont montré un effet délétère de la chimiothérapie se traduisant pas une augmentation du risque de décès de 15% et un effet négatif sur la survie à cinq ans de l’ordre de 5% (p=0,005). A l’inverse, les 7 essais utilisant une chimiothérapie à base de cisplatine ont montré une réduction du risque de décès de 13% conduisant à un bénéfice de 5% sur la survie à 5 ans (p=0,08). Après une association de chirurgie et de radiothérapie, le bénéfice pour une chimiothérapie comportant du cisplatine est de l’ordre de 2% à 5 ans. Ni le sexe, ni l’état général, ni l’âge, ni le sous-type histologique n’ont d’impact clair sur ce bénéfice. Les résultats de cette métaanalyse ont servi de rationnel à la mise en place de nouveaux protocoles nationaux ou internationaux (les plus importants étant l’étude italienne ALPI, l’étude internationale IALT et l’étude ANITA) qui ont déjà inclus près de 3000 malades.
Une autre approche pour ces pts opérables est de proposer une chimiothérapie préopératoire. De nombreuses études de phase II, incluant dans l’ensemble un faible nombre de malades, ont montré un taux de réponse élevé, un taux de résécabilité variable selon les critères d’inclusion, mais dans l’ensemble, des médianes de survie relativement décevantes à peine supérieures à celles obtenues avec les associations de radiothérapie et de chimiothérapie. Dans les stades IIIA, deux importantes études randomisées ont été publiées (R. Rosell et al, NEJM 1994, 330, 153-158 et J. Roth et al, JNCI 1994, 86, 673-680) ayant toutes deux inclus un faible nombre de malades (60 chacune) et ayant toutes deux été interrompues précocement du fait d’une supériorité très significative du groupe comportant une chimiothérapie préopératoire par rapport au groupe ayant une chirurgie d’emblée. Ces deux études ont fait l’objet d’une analyse à distance. La première retrouve un avantage significatif à 3 ans ou 5 ans (R. Rosell et al, Lung Cancer 1999, 26, 7-14) alors que la seconde n’est plus significative (J. Roth et al, Lung Cancer 1998, 21, 1-6). En fait, le faible nombre de malades et le suivi insuffisant dans ces deux études ne sont pas totalement convaincants. Plus récemment, une large étude randomisée française terminée en mai 1997 a inclus un total de 375 pts (A.Depierre et al, Proc ASCO 1999,abs 1792). La moitié d’entre eux a reçu une chimiothérapie préopératoire comportant 2 cycles de MIP (mitomycine C 6 mg/m2 J1, ifosfamide 1,5 g/m2 J1, 2 et 3 et cisplatine 30 mg/m2 J1, 2 et 3 toutes les 3 semaines). Les patients n’ayant pas progressé ont reçu à nouveau 2 cycles identiques au décours de la chirurgie. Tous les patients présentant, lors de l’intervention, une tumeur classée T3 et/ou un envahissement ganglionnaire médiastinal (N2) ont reçu une radiothérapie postopératoire à la dose de 60 Gy en 6 semaines. Onze pour cent des patients ayant reçu une chimiothérapie d’induction ont présenté une réponse complète histologique. La survie médiane a été de 37 mois dans le groupe recevant une chimiothérapie périopératoire contre 26 mois dans le groupe contrôle recevant une chirurgie seule. Les taux de survie à 1 an et 3 ans ont été de 77% et 52% dans le groupe recevant une chimiothérapie périopératoire contre 73% et 41% dans le groupe contrôle (p=0,09). Cette étude suggère donc un bénéfice à la limite de la signification mais tout-à-fait encourageant, principalement pour le sous-groupe de patients présentant un stade I ou II.
En cas de tumeur non métastatique mais inopérable (ce sous-groupe représentant 20% de l’ensemble des patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules au moment de leur diagnostic), la radiothérapie seule donne des résultats médiocres avec une survie médiane de l’ordre de 10 mois et un taux de survie à 5 ans inférieur à 5%. De nombreux paramètres interviennent dans les résultats tels que les facteurs pronostiques initiaux (notion de perte de poids, envahissement ganglionnaire sus-claviculaire ou non) mais aussi la technique de radiothérapie utilisée et en particulier, la dose totale, le volume irradié et le fractionnement. Il est généralement recommandé d’administrer une dose de l’ordre de 55 à 65 Gy en fractionnement classique. La radiothérapie semble pouvoir être améliorée par une administration en continu hyperfractionnée et accélérée (CHART) comme le montre une étude comparant une telle administration (3 séances de 1,5 Gy par jour 12 jours consécutifs) à une radiothérapie classique (M. Saunders et al, 1996, 73, 1455-1462).
Les études comparant la chimiothérapie à la radiothérapie dans ces formes localement évoluées ne montrent pas de différence significative en terme de survie mais, par contre, un moins bon contrôle local avec la chimiothérapie seule et donc un moindre bénéfice sur la qualité de vie.
La combinaison de la radiothérapie et de la chimiothérapie est basée sur le concept : 1) de l’amélioration du contrôle local de la maladie ; 2) d’une dose adaptée de chacune des 2 modalités afin de préserver les tissus sains ; 3) d’un contrôle des métastases infracliniques présentes dans près de la moitié des cas lors du diagnostic. C’est avec l’arrivée du cisplatine que le bénéfice de cette combinaison a été rapporté dans un premier temps à travers des études de phase II montrant une augmentation de l’ordre de 2 mois de la médiane de survie, puis à travers plusieurs études randomisées.
Les deux études les plus marquantes ont été :
1) l’essai CALGB 84-33 (R. Dillmann et al, NEJM, 1990,323,940-945) comparant une association de chimiothérapie par vinblastine 5 mg/ m2 hebdomadaire durant 5 semaines et cisplatine 100 mg/m2 au Jour 1 et 29, suivie d’une radiothérapie de 60 Gy à une radiothérapie seule à la même dose totale. Cent quatre-vingt patients ont été inclus dans cette étude (dont 155 éligibles) entre 1984 et 1987. Le taux de réponse complète a été de 19% pour l’association radiothérapie-chimiothérapie et 16% avec la radiothérapie seule. La survie médiane a été de 13,8 mois dans le premier groupe contre 9,7 mois dans le second et les taux de survie à 1, 3 et 5 ans ont été respectivement de 55%, 23% et 19% avec la combinaison radiothérapie-chimiothérapie et 40%, 11% et 7% avec la radiothérapie seule (p=0,007).
2) l’essai CEBI 138 (T.LeChevalier et al, JNCI, 1991, 83,417-423) comparant l’association d’une chimiothérapie (vindésine 1,5 mg/m2 J1 et 2, cyclophosphamide 200 mg/m2 J2, 3, 4, cisplatine 100 mg/m2 J2, lomustine 25 à 50 mg/m2 J2 et 3 toutes les 4 semaines pour un total de 3 cycles) suivie d’une radiothérapie à la dose de 65 Gy et de 3 nouveaux cycles de chimiothérapie identiques aux précédents chez les malades n’ayant pas progressé avant radiothérapie à la radiothérapie seule à la dose de 65 Gy. Un total de 353 patients ont été inclus entre 1983 et 1989 et le taux de réponse complète obtenu a été de 16% avec la combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie contre 19% avec la radiothérapie seule. La médiane de survie a été de 12 mois avec la combinaison contre 10 mois avec la radiothérapie seule et les taux de survie à 1, 3 et 5 ans ont été respectivement de 51%, 12% et 6% avec l’association radiothérapie-chimiothérapie contre 41%, 4% et 2% avec la radiothérapie seule (p=0,02). C’est sur le taux de métastases que le bénéfice a pu être obtenu, le contrôle local n’apparaissant pas modifié par l’adjonction de la chimiothérapie.
L’essai RTOG 88-08 qui a inclus 490 patients entre 1989 et 1992 a rapporté des résultats analogues à celui de l’étude CALGB 84-33 sans montrer de bénéfice à une irradiation administrée à dose plus élevée.
La métaanalyse réalisée par le Medical Research Council et l’Institut Gustave-Roussy (BMJ 1995, 311, 899-909) a inclus 22 études (3033 pts), 11 de ces études (1780 pts) utilisant le cisplatine comme composante de la chimiothérapie. Cette métaanalyse a retrouvé une médiane de survie de 12 mois pour la combinaison radiothérapie-chimiothérapie contre 10 mois pour la radiothérapie seule avec un bénéfice sur la survie significatif (p=0,005) et une réduction de risque de décès de 13% avec l’association. Ni l’âge, ni l’état général, ni le sous-type histologique, ni le sexe ne semblent avoir d’impact sur ce bénéfice.
Une autre façon d’associer radiothérapie et chimiothérapie est de les donner de façon simultanée. Seul l’essai de l’EORTC comparant radiothérapie et cisplatine quotidien concomittant à radiothérapie seule a montré un avantage à cette association concomittante (Schaake-Koning et al, NEJM 1992, 326, 524-530). L’étude CALGB 91-30 (G.Clamon et al, JCO 1999, 17, 4-11) qui a comparé, après chimiothérapie d’induction par vinblastine et cisplatine, la radiothérapie seule à une association de radiothérapie et de carboplatine hebdomadaire concomittant n’a montré, chez 280 pts, aucun bénéfice tant en ce qui concerne le contrôle local que la survie globale.
Plus récemment, une étude japonaise (K. Furuse et al, Proc ASCO 1999, abs 1770) associant une chimiothérapie de type MVP (mitomycine C 8mg/m2 J1 et 29, vindésine 3 mg/ m2 J1, 8, 29 et 36 et cisplatine 80mg/ m2 J1 et 29) et une radiothérapie administrées de façon séquentielle (chiniothérapie suivie de radiothérapie) ou concomittante a rapporté un taux de survie médiane de 16,5 mois pour l’association concomittante contre 13,3 mois pour l’administration séquentielle. Les taux de survie à 3 ans et 5 ans sont supérieurs dans le bras concomittant (22% et 16% contre 15% et 9%, p=0,004). La critique que l’on peut faire à cette étude est le sous-dosage de la chimiothérapie dans l’administration séquentielle permettant une tolérance acceptable lorsque les deux modalités sont administrées de façon concomittante.
Enfin, un faible nombre de pts porteurs d’un cancer bronchique localement évolué (quelques pts classés T4 ou N3) ne sont pas techniquement inopérables. Chez de tels pts, ni le type de traitement d’induction (chimiothérapie seule ou association radiothérapie-chimiothérapie), ni l’éventuelle résection chirurgicale après ce traitement d’induction n’ont fait encore la preuve de leur supériorité par rapport à une classique association de radiothérapie et de chimiothérapie (M. Thomas et al, Proc ASCO 1999, abs 1769).
En conclusion, le rôle de la chimiothérapie des cancers bronchiques non métastatiques reste imprécis quant à son indication pour les formes opérables et quant à son mode d’administration pour les formes localement évoluées non résécables. Le cisplatine reste le produit de référence à l’heure actuelle. L’arrivée des nouveaux cytotoxiques comme les taxanes, la gemcitabine et la vinorelbine laisse espérer une amélioration des résultats de la chimiothérapie et il faut par ailleurs espérer que les nouvelles générations de médicaments cytostatiques tels que les inhibiteurs de l’angiogénèse, des métalloprotéinases de la matrice, de la transduction du signal et des télomérases, ainsi que peut être, dans un avenir un peu plus lointain, les programmes de thérapie génique permettront d’avoir un réel effet positif en complément des traitements locorégionaux dans ces formes non métastatiques de cancers bronchiques non à petites cellules.