Retour sommaire14 ème Journée du CENTRE RENE HUGUENIN Mars 2000
Etienne BRAIN
Service de Médecine, Centre René Huguenin,
Saint-Cloud
Environ 80% des cancers bronchiques sont des tumeurs dites " non à petites cellules " (CBNPC), regroupant les variétés histologiques adénocarcinomes, carcinomes épidermoïdes, carcinomes à grandes cellules et quelques autres sous-types rares.
Dans 40% des cas, ces CBNPC sont métastatiques au diagnostic, avec un pronostic péjoratif à court terme puisque leur survie médiane est de l’ordre de 7 mois avec une survie à 3 ans dépassant rarement 5%.
A ces formes disséminées d’emblée, on associe souvent les formes localement avancées ou inopérables, comme lorsqu’il existe une atteinte séreuse, pleurale ou péricardique (stade IIIB UICC/AJCC).
Par contre, on distingue les formes " limitées ", avec métastase unique, pour lesquelles une chirurgie double est envisageable après bilan d’extension extensif. Dans ces cas là, les taux de survie entre 2 et 5 ans peuvent atteindre 30 à 40%, comme après surrénalectomie ou exérèse complète d’une métastase cérébrale isolée.
Jusqu’ici, peu d’agents cytotoxiques étaient capables d’induire un taux de réponse supérieur à 15%, voire 25-35% en association, le cisplatine demeurant la drogue de référence.
Bien que le pronostic et le traitement général de ces formes disséminées ait peu progressé sur les dix dernières années, cette vision pessimiste a été quelque peu bouleversée par l’apparition de nouveaux agents cytotoxiques plus efficaces et par l’intégration de paramètres différents de mesure d’efficacité des traitements entrepris, en particulier ceux évaluant la qualité de vie.
L’année 1999 a permis d’éclaircir spécifiquement plusieurs points :
La seconde ligne de chimiothérapie
En 1997, les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) proposaient de ne traiter en seconde ligne de chimiothérapie métastatique que les patients en bon état général ayant précédemment répondu à une chimiothérapie de 1ère ligne.
La fréquence des progressions tumorales ou reprises évolutives chez des sujets en bon état général après une chimiothérapie de 1ère ligne a conduit à adopter progressivement cette attitude en pratique quotidienne.
L’extension importante ces dernières années des indications de chimiothérapie d’induction (néoadjuvante) ou en association (concomitante) à une irradiation dans des stades moins avancés a également contribué à étendre cette pratique face aux rechutes (" malheureusement encore trop fréquentes ") de ces sujets.
Cependant, peu d’arguments scientifiques justifiaient jusqu’ici cette attitude qui était considérée comme une option.
La première étude démontrant l’intérêt de cette seconde ligne de chimiothérapie a comparé un traitement par docétaxel versus des soins palliatifs seuls (" best supportive cares "). Communiquée en 1999 à l’ASCO (Shepherd), elle a montré non seulement une amélioration significative de la survie mais aussi une amélioration de la qualité de vie exprimée selon des échelles validées (Lung Cancer Symptom Scale et EORTC QLQ-C30 module L-13 Lung Cancer), comme le traduit la diminution de consommation d’antalgiques majeurs et/ou mineurs.
Une seconde étude présentée à l’ASCO 1999 renforçant les résultats de la première a comparé en seconde ligne de chimiothérapie métastatique docétaxel versus des agents moins récents, vinorelbine ou ifosfamide. Là encore, survie et qualité de vie étaient significativement améliorées par rapport au bras contrôle (Fossela), ce qui n’avait jamais été retrouvé de façon aussi claire dans les études antérieures de seconde ligne.
Nouveaux médicaments
De nombreux médicaments sont apparus, passant les étapes successives classiques de développement (phases I, II et III) : antimétabolites (gemcitabine / MTA), poisons du fuseau (vinorelbine, paclitaxel /docétaxel), inhibiteurs de la topoisomérase I (irinotécan / topotécan).
Certains ont obtenus leur AMM comme les taxanes (Taxol® et Taxotère®) ou la vinorelbine (Navelbine®).
La plupart apportent un nouveau potentiel thérapeutique face aux " classiques " sels de platine. En particulier, nombre d’entre eux donnent des taux de réponse très favorables, se comparant avantageusement au cisplatine, et sans les inconvénients liés à l’utilisation de ce dernier (hyperhydratation, traitement ambulatoire difficile, effets secondaires rénaux et neurologiques…).
Polychimiothérapie et index thérapeutique
L’apparition de ces nouveaux agents cytotoxiques a également favorisé l’émergence de nouveaux régimes de polychimiothérapie, en particulier des associations sans sels de platine. Ce développement correspond théoriquement à une recherche de cytotoxicité accrue sur une population tumorale hétérogène, utilisant des drogues de mécanisme d’action différents, limitant ou évitant le développement de clones chimiorésistants, et contournant les effets secondaires liés à l’administration des sels de platine.
Par exemple, sur des arguments de synergie et / ou addivité antitumorale en préclinique, plusieurs combinaisons de type vinorelbine gemcitabine ou gemcitabine taxanes, voire des triplets sont en cours de développement.
Un autre volet assez proche est celui du développement des schémas thérapeutiques hebdomadaires (exemple : docétaxel 35-40 mg/m2/s Hainsworth 1998), permettant d’atteindre une dose intensité supérieure à moindre toxcité.
Comme en pathologie mammaire, les traitements séquentiels sont aussi d’actualité, basés sur l’hypothèse de Norton-Simon. Dans ce cadre, les nouveaux cytotoxiques peuvent s’intégrer remarquablement après une combinaison de " référence " type vinorelbine cisplatine : par exemple, taxanes + gemcitabine.
Adaptation des traitements
Pour finir, plusieurs publications ont insisté sur la nécessité d’adapter la chimiothérapie au profil du patient et de la tumeur bronchique elle même.
Ainsi, l’étude française comparant vinorelbine, vinorelbine ciplatine et vindésine cisplatine a été revisitée, dégageant plusieurs facteurs pronostiques essentiels pour " assurer " le bénéfice thérapeutique d’une chimiothérapie au patient : un performance status (PS) < 2 (un PS ³ 2 annonçant l’absence de bénéfice thérapeutique), un taux de polynucléaires neutrophiles < 10.000/mm3, un taux de g GT < 60 UI et un indice de masse corporelle > 24 (Soria 1999).
D’autre part, certaines équipes ont tenté de dégager certains facteurs biologiques prédictifs de chimiosensibilité spécifique. Ainsi, une mutation de la ß-tubuline (exon 1 ou 4) serait synonyme de moindre chimiosensibilité au paclitaxel, avec pour corrolaire un effet négatif sur la survie (Monzo 1999).
Conclusion
La chimiothérapie des CBNPC disséminés permet d’améliorer la qualité de vie, la survie et le contrôle symptomatique de ces sujets. Leur information et la prise en compte de leur qualité de vie est essentielle, au mieux au sein d’une équipe multidisciplinaire.
Cependant, si leur pronostic a été modifié par les extensions d’indication de chimiothérapie en seconde ligne, il n’en demeure pas moins que le pronostic
global de cette population de patients doit continuer à motiver les cliniciens pour de nouvelles approches stratégiques, pharmacologiques... A ce titre, il est essentiel de souligner que ces patients demeurent de parfaits candidats " éthiquement " pour des essais de nouveaux médicaments en seconde ligne de chimiothérapie (phases I et II).