Retour sommaire14 ème Journée du CENTRE RENE HUGUENIN Mars 2000

 Cancers broncho-pulmonaires
et 18 fluorodésoxyglucose

Alain PECKING⁽¹⁾, Carine CORONE⁽²⁾,
Jean-Noël TALBOLT⁽²⁾, Jean-Luc MORETTI⁽³⁾

⁽¹⁾Service de Médecine Nucléaire, Centre René-Huguenin, Saint-Cloud,
⁽²⁾Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Tenon, Paris
⁽³⁾Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Bobigny

Le cancer primitif du poumon est l'une des causes majeures de mortalité dans les pays industrialisés et il représente 31% de tous les cancers léthaux avec un total de 24 600 décès attendus en France en 1997 (dont 21000 hommes). L'évaluation des masses pulmonaires est réalisée par l'imagerie radiographique conventionnelle, la TDM et l'IRM mais des techniques plus "invasives" comme la fibrobronchoscopie, la médiastinoscopie et la biopsie sont nécessaires pour confirmer la présence de cellules malignes. Certains paramètres radiologiques [1] augmentent la prévalence de malignité d'un nodule isolé : la taille supérieure à 3 cm (dans 98% des cas, ces lésions étendues sont malignes), l'absence de calcification, les bordures irrégulières, une instabilité de la taille sur 2 années.

Le pronostic du cancer primitif du poumon ne s'est pas amélioré au cours des vingt dernières années malgré l'apport des nouvelles techniques d'imagerie : tomodensitométrie (TDM) et imagerie par résonance magnétique (IRM) en raison très probablement d'une insuffisance du bilan d'extension initial.

Les techniques traditionnelles sont moins sensibles et moins spécifiques pour l'identification de certaines localisations ganglionnaires d'autant qu'une augmentation de la taille ganglionnaire n'est pas synonyme d'envahissement par des cellules malignes. Ce bilan d'extension est important et conditionne le choix thérapeutique. Le risque de mortalité chirurgicale étant élevé chez ces patients, il est important de pouvoir sélectionner avec certitude les patients sans envahissement médiastinal pour cette indication et proposer les autres à la chimiothérapie. Depuis une dizaine d'années, le 18 fluorodéoxyglucose (18FDG) a été utilisé largement en pneumologie carcinologique. Nous envisagerons successivement la place du PET-scan dans les situations suivantes : le diagnostic d'un nodule ou d'une masse pulmonaire, le bilan d'extension d'un cancer broncho-pulmonaire, l'évaluation précoce de la réponse thérapeutique, la recherche de récidive et l'aide à la radiothérapie.

1/ Diagnostic d'un nodule ou d'une masse pulmonaire

L'incidence des nodules pulmonaires solitaires est élevée : 52 nouveaux cas pour 10 000 habitants et par an aux USA [1]. Le bénéfice attendu est donc important car 20 à 40% des nodules solitaires isolés réséqués s'avèrent bénins [2,3,4]. Bien que certains critères radiologiques augmentent la prévalence de malignité d'un nodule pulmonaire isolé [1,5] une étude multicentrique observe une sensibilité de la TDM et de l'IRM de 52% et 48% et une spécificité de 69 % et 64% respectivement [6] .

L'étude de la fixation du 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) à l'aide de caméras à positons est une alternative. Une synthèse analytique réalisée sur 663 patients explorés montre une sensibilité de 96% et une spécificité de 90% dans le diagnostic de malignité (tableau 1 et 2). Cet apport supérieur aux autres méthodes traditionnelles semble pouvoir réduire significativement tant la morbidité que le coût de la prise en charge de ces patients.

Une étude multicentrique réalisée sous l'égide de l'ICP (Institute for Clinical PET) a démontré l'impact économique de ce moyen diagnostique. Dans un travail récent, Mainolfi montre que la fixation du 18FDG est indépendante de la taille des nodules mais est une fonction de leur degré d'agressivité [18].

Nous rapportons notre expérience au sein d'une étude multicentrique (PHRC incluant les hôpitaux Avicenne et Tenon et le Centre René Huguenin), étude entièrement réalisée avec des caméras équipées de la détection en coïncidence de trois constructeurs différents.

Patients

Une cohorte de 40 patients présentant un nodule solitaire pulmonaire, avec un âge moyen de 58.7 ± 13.3 ans (28-80) comprenant 13 femmes et 27 hommes, a été incluse selon des critères stricts d'absence de syndrome inflammatoire évolutif et à l'écart d'intervention biopsique sur le nodule afin d'éviter les faux positifs. Le diamètre des nodules explorés recueillis grâce au TDM a été on moyenne de 2.4 ± 0.8 cm (1-4 cm). Les nodules ont été répartis en 16 bénins et 24 malins permettant de calculer une spécificité et une sensibilité prédictive du caractère de malignité.

Prévalence de malignité

La prévalence individuelle de malignité a été calculée par la technique des odds et des rapports de vraisemblance (RV). Le rapport de vraisemblance positive d'un test ou d'un signe est le rapport entre vrai positif et faux positif. D'après les études de S.R. Cummings [19] et de J.M. Gurney [20], les paramètres à prendre en compte sont au nombre de quatre : l'âge (RVl), le tabagisme (RV2), le diamètre nodulaire (RV3) et la typologie de ses contours sur la TDM (RV4) (Tableau 3 ).

L'odd (OP) de la probabilité moyenne P qui serait dans la population française de 40 % (0.4) se calcule par la formule :

OP = P / (1-P)= 0.4 / 0.6 = 0.66

Les odds et les RV se multiplient, il est possible de calculer un odd de P individuel (OPi) grâce à la formule OPi = 0.669 x P Rvi, il est alors facile de revenir à la probabilité individuelle

Pi (%) par la formule Pi =OPi / (1+ OPi)

Un cinquième RV peut être introduit pour ceux des nodules qui sont suivis et non opérés, avec un RV5 égal à 3.4 pour un temps de dédoublement (TD) scanographique compris entre 7 et 465 jours et un RV5 égal à 0.01 pour un TD supérieur à 465 jours. Pour nos nodules non opérés, la multiplication des RV par 0.01 donnait un OPi voisin de 0.1 et une probabilité de malignité inférieure à 10.

Résultats

Le 18FDG TEDC a mis en évidence 23 nodules actifs correspondant aux 24 nodules isolés malins, soit une sensibilité de 95,8 %. Cette méthode a révélé 15 nodules non actifs, sur 16 nodules isolés bénins soit une spécificité de 93,7 %. Le seul nodule actuel bénin était un tuberculome en période inflammatoire (faux positif). Au total, la précision diagnostique fut de 38/40 soit 95 %.

Les résultats de la 18FDG CDET de 36 patients comprenant 21 nodules malins et 15 nodules bénins ont été comparés à la prévalence calculée selon les critères ci-dessus. Les nodules malins actifs au 18FDG se répartissaient sur toute l'échelle de prévalence avec 4 cas dans la zone de prévalence faible (inférieure à 40 %), 7 cas dans la zone de prévalence intermédiaire (40-80 %), 10 cas dans la zone de forte prévalence de malignité (supérieure à 80 %). Ces valeurs de prévalence donnent une valeur prédictive positive de malignité de 47,6 % (10/21 patients). Dans cette population, les 21 nodules malins étaient actifs au 18FDG, soit une valeur prédictive de 100 %.

Les nodules bénins au nombre de 15, tous négatifs en 18FDG CDET sauf un patient avec une prévalence de 68, se répartissaient avec 8 cas dans la zone de faible prévalence, 3 cas en prévalence intermédiaire et 4 en forte prévalence. La valeur prédictive de bénignité était de 53,3 % (8/15 patients). Avec la 18FDG CDET, la valeur prédictive de bénignité était de 93 % (14/15 cas).

Discussion

L'objectif principal de l'exploration du nodule pulmonaire solitaire est de différencier le nodule bénin du nodule malin. L'imagerie TEDC nous a permis d'identifier correctement 38 des 40 nodules étudiés, soit une exactitude diagnostique de 95 %. Toutes les lésions néoplasiques pulmonaires ont présenté une hyperfixation métabolique intense, quelle que soit l'histologie ou la taille de la lésion (sensibilité = 95,8 %) sur une cohorte de patients, dont la taille moyenne du nodule pulmonaire isolé était de 2,4 cm. Quant à la spécificité de cette technique, elle se révèle dans notre série de 93,7 %. Ces résultats sont à comparables à ceux de la littérature, la plupart réalisée avec des TEP. Ainsi une étude prospective de Graeber G.M et al [21] sur 96 patients comprenant 30 lésions pulmonaires bénignes et 66 malignes a démontré une exactitude diagnostique de prédiction de malignité de 92 % avec une sensibilité de 97 % et une spécificité de 89 %. Sur une série plus limitée de 27 patients atteints de lésions malignes pulmonaires, une comparaison TEDC/TEP a été réalisée par Weber WA et al (22) démontrant que malgré un contraste moins élevé pour la TEDC, les deux techniques mettaient en évidence des foyers de taille supérieure à deux centimètres. Un nodule isolé sur 40 de taille comprise entre 1 et 2 cm était actif, huit autres nodules dans cette classe de taille étaient froids. Considérés comme bénins, il est impossible de conclure sur l'absence de leur visibilité en rapport avec une limitation de la détection de la TEDC. Enfin, la seule tumeur non active en 18FDG était de taille tout à fait détectable (3,5 cm) et de type histologique épidermoïde, un contingent important de nécrose pouvait en être l'explication.

La comparaison avec les critères de prévalence de malignité montrent que le 18FDG permet un gain diagnostique important permettant de passer d'une valeur prédictive personnelle équivoque à une indication opératoire fiable. Il en est de même pour la spécificité où la 18FDG TEDC a permis un gain diagnostique de 39,7 % en passant à une valeur prédictive négative égale à 93%.

En conclusion, cette étude multicentrique prospective réalisée sur une série de 40 malades inclus selon des critères stricts a montré la validation de la 18FDG CDET comme méthode fiable dans l'indication du diagnostic de nature de nodules pulmonaires dont la taille était supérieure à 1.5 cm. Cette méthode d'imagerie pourrait éviter des méthodes invasives de biopsie transbronchique ou de médiastinoscopie coûteuses associées à une morbidité non négligeable. Les nodules inférieurs à 1.5 cm ont une prévalence moins grande de malignité et une surveillance TDM attentive pourrait être une conduite acceptable. Entre 0.7 et 1.5 cm, la technique 18FDG CDET avec atténuation reste à évaluer, mais d'après les résultats sur fantôme la limite de 1 cm paraît pouvoir être atteinte, la 18FDG TEP avec atténuation restant la méthode la plus fiable pour ces petits nodules.

2/ Bilan d'extension d'un cancer broncho-pulmonaire

Une méta-analyse sur 254 patients (tableau 3 et 4) montre que la TEP présente une sensibilité de 94% (80 - 100%) et une spécificité de 90% contre 70% et 65% respectivement pour la TDM

La tomographie à émission de positons (TEP) au FDG doit pouvoir remplacer favorablement la médiastinoscopie ou la chirurgie vidéo-assistée à titre diagnostique [15,29,30].

Ce bilan tant ganglionnaire hilaire et médiastinal que métastatique est déterminant pour juger de l'opérabilité. Knopp montra sur 39 patients atteints de cancers à petites cellules que le bilan d'extension avant chimiothérapie peut être effectué avec le 18FDG TEP et permet une sélection des patients avant une espérance de vie limitée [31].

La précision diagnostique bénéficie des dernières améliorations de la technique TEP associant technique de reconstruction itérative et correction d'atténuation par imagerie de transmission [32] et des techniques de fusion d'image (TEP-TDM) [33].

L'étude de Lewis en 1994 [27] démontra que l'imagerie TEP avait modifié la stratégie thérapeutique chez 41% des patients et celle de Valk [28] que l'importance de l'extension était justement réévaluée chez 10 %, des patients ayant bénéficié d'un TDM. R. Coleman [34] indique que le rapport coût-efficacité du 18FDG TEP dans la gestion des masses pulmonaires est favorable. Grâce à la TEP, les patients, pouvant bénéficier d'une intervention, peuvent être opérés rapidement sans subir les délais des résultats des biopsies assez souvent non concluantes. La majeure part de l'économie provient de l'élimination de thoracotomies inutiles. Un arbre de décision dans la gestion des cancers bronchiques à petites cellules a été proposé en 1996 par Gambhir sur le rapport coût-efficacité et montre l'intérêt indéniable de la TEP au 18FDG [35].

3 / Evaluation précoce de la réponse thérapeutique

Le diagnostic différentiel des récidives et des masses résiduelles ainsi que le diagnostic précoce de la résistance à la chimiothérapie sont importants. Plusieurs études [36,37,38] soulignent l'intérêt du suivi de la fixation du FDG pour apprécier la réponse tumorale, sans attendre les modifications du volume tumoral. Sur une série de 47 patients, Ichiya a démontré qu'une mauvaise fixation tumorale du 18FDG est un indice de mauvais pronostic et qu'une fixation ne diminuant pas après chimiothérapie était un indice de résistance [39]

4 / Recherche de récidive

Dans cette indication, Inoue et al ont rapporté sur 38 patients une sensibilité de 100 % (26/26) et une spécificité de 61,5 % [40].

5/ Aide à la radiothérapie

La superposition des images de PET et de transmission sur les images de TDM ou d'IRM permet d'améliorer la précision diagnostique du 18FDG. Les méthodes de fusion d'images obtenues de façon simultanée par les nouvelles machines associant détection par coïncidence et TDM permettent de réaliser des cartographies anatomico-fonctionnelle précises. Cette cartographie de la viabilité tumorale permet une meilleure approche dans la détermination des champs de radiothérapie nécessaire au traitement. [41,42,43]

CONCLUSIONS : Rôles potentiels du 18fdg tep dans le cancer du poumon

Diagnostic

Rôle important dans le nodule pulmonaire isolé. Utile avant la biopsie ou la chirurgie, en particulier si la biopsie est à risque ou si la probabilité a priori est faible. Une absence de fixation du FDG peut conduire à une simple surveillance. Une fixation élevée du FDG permet en outre la recherche de localisations secondaires.

Bilan d'extension primaire justifié chez les patients à risque opératoire

L'examen au FDG amène à revoir la stratégie thérapeutique d'une proportion importante de patients, à limiter le geste opératoire si les ganglions satellites ou des métastases sont découverts, voire à renoncer au geste chirurgical.

Bilan d'extension de suivi, recherche de récidive

Rôle potentiellement important.

La fixation du FDG est d'interprétation plus aisée que les images de TDM après intervention et/ou radiothérapie ; un champ étendu au corps entier peut en outre être exploré.

Une imagerie anatomique peut être focalisée dans le suivi sur les lésions déclarées suspectes au 18FDG.

Evaluation de la réponse thérapeutique

Rôle très important.

La TEP a montré une bonne valeur prédictive de l'efficacité thérapeutique de la chimiothérapie au bout de quelques jours. Les patients répondeurs ont une modification rapide du métabolisme tumoral du glucose.

BIBLIOGRAPHIE

1. Zerbouni EA et al. Solitary pulmonary nodules CT assessment. Radiology, 1986,160 :307-310 
2. Khouri NF et al. The solitary pulmonary nodule, assessment, diagnosis and management. Cbest 1987, 91: 128-133. 
3. Bury T, Paulus P, Corhai J.L. et al. Apport diagnostique de la tomographie à 2mission de positons dans l'évaluation d'une opacité pulmonaire unique : étude préliminaire chez 30 patients. Méd Nucl 1996, 20: 77-82. 
4. Bury T, Dowlati A, Paulus P et al. Staging of non-small-cell lung cancer by whole-body fluorin-18 deosoxyglucose positron emission tomography. Eur J Nucl. Med l996,23 : 204-206 
5. Klein J S. et al. The radiologic staging of lung cancer. J Thoracic Imaging 1991, 7 : 29-47 
6. Midthun DE, Swensen SJ, Pett R. Clinical strategies for solitary pulmonary nodules. Ann Rev Med 1992, 93 : 195-208. 
7. Kubota K, Matsuzawa T, Fujiwara T et al. Differential diagnosis of lung tumor with positron emission tomographv a prospective studv. J Nucl. Med 1990, 31 : 1927-1932. 
8. Dewan NA., Gupta N C, Redepenning L.S et al. Diagnostic efficacv of PET-FDG imaging in solitarv pulmonarv nodules. Chest 1993, 104: 997-1002. 
9. Slosman D.O., Spiliopoulos A., Couson F. et al. Satellite PET and lung cancer : a prospective study in surgical patients. Nucl. Med. Comm. 1993, 14 :955-961 
10. Patz E.L., Lowe V.J., Hoffman J.M. et al. Focal pulmonary abnormalities : evaluation with F-18 Fluorodesoxyglucose PET scanning. Radiology 1993, 188 :487-490 
11. Gupta N.C, Maloof, Gunel E.. Probabilitv of malignancy in solitary pulmonary nodules using fluorine-18FDG. and PET. J Nucl. Med 1996 37 : 943-948. 
12. Lowe J.V, Hoffman J.M, Delong D.M et al. Semiquantitative and visual analvsis of FDG-PET images in pulmonary abnormalities. J Nucl. Med 1994, 35 : 1771-1776. 
13. Wahl R.E, Wuint L.E, Greenough R.E et al. Staging of mediastinal non-small cell lung cancer with FDG-PET, CT, and fusion images : preliminarv prospective evaluation. Radiology, 1994, 191 : 371-377 
14. Scott W.J., Lowe J.V., Hoffman J.M, et al. Positron emission tomography of Iung tumors and mediastinal lymph nodes usine 18Ffluorodeosoxyglucose. The members of the PET.-lung tumor study Group. (Review). Ann Thorac Surg 1994, 58 : 698-703. 
15. Survey (Multi-center) of clinical utility of PET in assessment, diagnosis and management of solitary pulmonary lung nodules 1993, Institute for Clinical PET, unpublished. 
16. Hubner K.F. Buonocore E., Singh S.K et al. Characterisation of chest masses by FDG. positron emission tomography : a prospective study. Clin Nucl Med 1995, 20 : 293-298 
17. Dewan N.A., Reeb S.D., Gupta N.C. et al. PET-FDG. Imaging and transthoracic needle lung aspiration biopsy in the evaluation of pulmonary lesions. A comparative risk-benefit analyis. Chest 1995, 108(2) :441-446 
18. Mainolfi C, Maurea S., Varella P. et al. Characterisation of solitary pulmonary nodules and staging of lung cancer using F-18-FDG PET : comparison with CT. Eur. J. Nucl. Med. 1997, 24 : 196 (P) :994 
19. Gurney JW. Determining the likelyhood of maligancy in solitary pulmonary nodules with bayesian analysis. Part I and II. Radiology 1993, 186:405-422 
20. Cummings SR, Lillington GA, Richards RJ. Estimating the probability of malignancy in solitary pulmonary nodules : a bayesian approach. Ann Rev Respir Dis 1986, 135:461-465 
21. Graeber GM, Gupta NC, Murray GF. Positron emission tomography imaging with fluorodeoxyglucose is efficacious in evaluating malignant pilmonary disease. J. Thor. Cardiovasc. Surg 1999, 117(4):719-727 
22. Weber W, Young C, Abdel-Dayem HM, Sfakianakis G, Weir GJ, Swaney CM, Gates M, Stokkel MP, Parker A, Hines H, Khanvali B, Liebig JR, Leung AN, Sollitto R, Caputo G, Wagner HN Jr. Assessment of pulmonary lesions with 18F-fluorodeoxyglucose positron imaging using coincidence mode gamma cameras. J Nucl Med 1999 Apr;40(4):574-8 
23. Berlangieri S.U., Scou A.M., Knight S. et al. Mediastinal lymph node staging in non small cell lung carcinoma (NSCLC) : comparison of F-18-FDG positron emission tomography (PET) with surgical pathology. Eur J Nucl Med 1994, 21 S 
24. Buchpiguel CA, Tse K, Alavi A, et al. Use of quantitative FDG-PET whole body imaging in the staging of lung cancer. A comparison with CT. Eur J Nucl Med, 21 S61 
25. Sasaki M., Ichiya Y, Kuwabara Y et al. The usefulness of FDG-PET for the detection of mediastinal lymphnode metastases in patients with non small cell lung cancer : a comparative study with X-ray CT. Eur J Nucl Med 1994;21.-S189. 
26. Patz EF, Lowe VJ, Hoffman JM. et al. Persistent or recurrent bronchogenix carcinoma : detection with PET and 2-(FI8)-2-Deoxy-D-glucose. Radiology 1994,-191:379-382. 
27. Lewis P, Griffin S, Marsden P et al. Whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in preoperative evaluation of lung cancer. Lancet 199~344:1265-1266. 
28. Valk PE, Pounds TR., Hopkins DAI et al. Staging lung cancer by PET imaging. Ann Thor Surg 1995. 
29. Sazon D.A. et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection and staging of lung cancer. Amer J Respirat & Critic Care Med 1996, 153: 417-421. 
30. Chin R., Ward R., Keyes JW et al. Mediastinal staging of non-small cell lung cancer with positron emission tomography. Amer J Respirat & Critic Care Med 1995, 152: 2090-2096. 
31. Knopp M.V, Biscboff H, Rimac A. et al. Clinical utility of positron emission tomography with FDG for chemotherapy response monitoring a correlative study of patients with small cell lung cancer. J Nucl Med 1994 35, 5: 75. 
32. Stroobants S, Hoekstra O.S, Dupont P et al. Mediastinal staging in NSCLC : comparison of different acquisition and reconstruction protocols. Eur J Nucl. Med 1997, 64.2 (Abstract) 924. 
33. Magnani P., Messa C, Trifiro G. et al. Staging of non-small cell lung cancer with FDG PET, CT and fusion images : preliminary evaluation. The Quarterly Journal of Nuclear Medicine 1990, 4 (1-26): 9. 
34. Coleman R. Clinical application and cost effectiveness of PET in lung cancer. ICP Octobre 1996, 8th Annual PET Conference Floride. 
35. Gambhir S.S., Hoh CK, Phelps ME et al. Decision tree sensitivity analysis for cost-effectiveness of FDG-PET in the staging and management of non-small-cell lung carcinoma. J Nucl Med 1996, 3 7(9):1428-1436 
36. Abe Y, Matsuzawa T, Fujiwara T et al. Clinical assessment of therapeutic effects on cancer using 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose and positron emission tomography : preliminary study of lung cancer. Int Rad Oncol Biolog Phys 1990, 19: 1005-1010, 
37. Haberkorn U, Strauss L. G., Reisser C et al. Glucose uptake, perfusion and cell prolifération in head and neck tumors : relation of positron emission tomography to flow cytometry. J Nucl Med 1991, 32: 1548-1555. 
38. Kim EE, Chung S.K, Haynie TP. Differential diagnosis of recurrent lung cancers from post treatment changes by using 18F-FDG PET. Radiologv 1993, 147 (suppl) : 189 P. 
39. Ichiya Y, Akashi Y, Kuwabara Y et al. Clinical evaluation of 18F-FDG PET. for the assessment of therapeutic response in bronchogenic carcinomas. J Nucl Med 1994, 35: 231. 
40. Inoue T, Kim EE, Komaki R. et al. Detecting recurrent or residual lung cancer with FDG-PET. J Nucl Med 1995,36: 788-793. 
41. Nestle U, Walter K, Schmidt S, Licht N, Nieder C, Motaref B, Hellwig D, Niewald M, Ukena D, Kirsch CM, Sybrecht GW, Schnabel K. 18F-deoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) for the planning of radiotherapy in lung cancer: high impact in patients with atelectasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 44 (3) :593-7 
42. Cai J, Chu JC, Recine D, Sharma M, Nguyen C, Rodebaugh R, Saxena VA, Ali A CT and PET lung image registration and fusion in radiotherapy treatment planning using the chamfer-matching method. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 43(4):883-91 
43. Kiffer JD, Berlangieri SU, Scott AM, Quong G, Feigen M, Schumer W, Clarke CP, Knight SR, Daniel FJ The contribution of 18F-fluoro-2-deoxy-glucose positron emission tomographic imaging to radiotherapy planning in lung cancer. Lung Cancer 1998 Mar;19(3):167-77
44.