Francois Le Roy Ladurie. Philippe Dartevelle. CCML 1997
Introduction
I) Historique de la transplantation
pulmonaire
II) Indications des transplantations pulmonaires
III) Quelle transplantation ?
IV) Aspects chirurgicaux de la
transplantation
V) Période post
opératoire
VI) Principales complications
VII) Conclusion
Depuis les premiers succès de transplantation cardio-pulmonaire à Stanford (USA) en 1981 et monopulmonaire à Toronto (Canada) en 1985 les transplantations pulmonaires se sont rapidement développées dans le monde offrant aux malades atteints d'hypertension artérielle pulmonaire ou d'insuffisance respiratoire une solution thérapeutique.
Par rapport aux autres transplantations d'organes, les transplantations pulmonaires ont certaines particularités:
- La colonisation bactérienne bronchique voire parenchymateuse est constante en raison du contact de cet organe avec le milieu extérieur par la sonde d'intubation trachéale durant la phase de réanimation du donneur avant le prélèvement et du receveur après la transplantation.
- Le poumon est un organe particulièrement fragile et sensible aux variations hémodynamiques observées chez le donneur après la mort cérébrale .
- Le poumon est le seul organe transplanté sans sa vascularisation systémique. L'ischémie bronchique est à l'origine de troubles de cicatrisation de l'anastomose bronchique, de bronchomalacie et de troubles de l'épuration muco-ciliaire(42).
- Le poumon est un organe lymphoïde particulièrement immunogène. Il est aussi un important réservoir de Cytomégalovirus et de germes opportunistes.
I Historique de la transplantation pulmonaire
C'est au début du siècle que les premières transplantations pulmonaires, expérimentales, furent pratiquées (7) mais il fallut attendre que se perfectionnent les méthodes de sutures bronchiques(44) pour que l'expérimentation animale sorte du cadre de l'exception.
Après la deuxième guerre mondiale plusieurs auteurs rapportèrent des transplantations lobaires chez le chien(11) puis en 1949 Métras réussit la première transplantation d'un poumon entier, toujours chez le chien (37).
En 1963 eut lieu la première transplantation chez l'homme(19).suivie pendant vingt ans par une quarantaine d'autres, pratiquées par une vingtaine d'équipes différentes. Tous les patients sauf un (13) décédèrent peu de temps après l'opération.
Les causes d'échec étaient nombreuses: difficulté à contrôler le rejet et les infections, mais aussi problèmes anastomotiques bronchiques . Pour ces derniers entraient en ligne de compte l'ischémie occasionnée par l'interruption de la circulation nourricière de la bronche transplantée d'une part, et la corticothérapie massive utilisée à l'époque pour prévenir le rejet d'autre part.
L'utilisation de la ciclosporine qui retardait l'introduction de la corticothérapie permit en 1982 à l'équipe de Stanford après un long travail de chirurgie expérimentale d'obtenir les premiers succès réellement significatifs en transplantation cœur-poumons(45).
Les 10 années suivantes ont vu l'essor de cette transplantation. A côté de la greffe cardio pulmonaire sont apparues les transplantations mono et bi pulmonaire. Parallèlement on progressa dans le suivi des patients: utilisation de la biopsie transbronchique pour le diagnostic des rejets, apparition de moyens diagnostiques rapides et fiables en virologie, introduction du ganciclovir et du foscarnet dans le traitement des infections à cytomégalovirus. Apparurent également les premiers échecs à distance causés par un phénomène de rejet chronique : la bronchiolite oblitérante .
Malgré son développement indéniable la transplantation pulmonaire reste toutefois confidentielle si on la compare aux transplantations de cœur ,foie, rein. L'actuelle pénurie de greffons aggrave encore ce constat. Cependant elle reste à ce jour la seule méthode thérapeutique fiable pour nombre de maladies pulmonaires auparavant considérées comme incurables.
II) Indications des transplatations pulmonaires
Deux groupes de maladies pulmonaires sont concernés par la transplantation pulmonaire. Tout d'abord les hypertensions artérielles pulmonaires qui peuvent être primitives ou consécutives à une maladie thromboembolique chronique ou secondaires à diverses maldies dont l'histiocytose X et la sclérodermie. Elles peuvent également être associées à une cardiopathie congénitale formant le syndrome d'Eisenmenger. Deuxièmement les insuffisances respiratoires restrictives (fibroses pulmonaires idiopathiques ou secondaire à une sarcoïdose ,une silicose, une maladie des éleveurs d'oiseaux etc...) ou obstructives. comme les bronchopathies chroniques où se détachent les emphysèmes pan lobulaires primitifs liés ou non à un déficit en alpha 1 antitrypsine et les dilatations des bronches parmi lesquelles la mucoviscidose.
Les contre indications absolues relèvent du bon sens et sont relatives à l'age du patient,à son état général et psychiatrique et à l'existence d'une autre maladie grave associée.
Certaines situations, sans être des contre indications à proprement parler représentent néanmoins des handicaps dont il faut tenir compte dans la décision ce sont entre autres:
- Malade sous ventilation artificielle.(29)(35)
- Antécédent de chirurgie thoracique ou cardiaque.
- Maladie systémique (59)
- Corticothérapie importante préalable qui doit ëtre abaissée autant que faire se peut
-Infections chroniques à germes résistants : aspergillus , pseudomonas cepacia
- Présence d'anticorps anti - lymphocytotoxiques, le cross - match entre le sérum du receveur et un ganglion lymphatique prélevé chez le donneur devant alors être négatif.
Les critères habituels d'inscription sur une liste d'attente de transplantation sont résumés sur le tableau 1. Il s'agit de critères largement vérifiés par l'expèrience des divers centres de transplantation pulmonaire (2,12,14,32,40,46,47,48,49,51, 52,53) . Toutefois certaines pathologies appellent des commentaires. En ce qui concerne les syndromes d'Eisenmenger les critères hémodynamiques ne sont pas valables car les malformations cardiaques associées à l'hypertension pulmonaire les rendent ininterprétables. Il faut se contenter de notions cliniques telles l'apparition de signe d'insuffisance ventriculaire droite, d'hémoptysie, de douleurs thoraciques angineuses, de syncopes et d'aggravation de la cyanose.
La longévitgé des patients atteints d'insuffisance respiratoire obstructive (bronchopathie post tabagique, asthme à dyspnée continue et l emphysème primitif lié ou non à un déficit en alpha 1 antitrypsine) est étonnament bonne puisque dans deux séries de patients dont le V.E.M.S. moyen était de 30% environ elle atteignait 50% à 5 ans (54) C'est dire que les traitements classiques (bronchodilatateurs, oxygénothérapie,ventilation à domicile ..) offrent une survie comparable à celle que procure la transplantation pulmonaire.Certes les conditions de vie de ces patients sont mauvaises mais on risque alors d'envisager des transplantations pour raison fonctionnelles ce qui est contestable en période de pénurie d'organe et de restriction budgétaire.
La sélection des receveurs dans ce groupe de patients se doit donc d'être particulièremenr stricte
Un dernier groupe est représenté par les patients qui présentent une insuffisance cardaique terminale justifant une transplantation cardiaque mais dont les résistances vasculaires pulmonaires atteignent des niveaux élevés (au delà de 5 unités Wood ou de 400 dyne/s/cm-5 ). Ces patients sont menacés en cas de transplantation cardiaque d'insuffisance ventriculaire droite grave. Aussi chez eux a t ' on pu discuter la possibilité d'une transplantation cœur poumons encore que la transplantation cardiaque hétérotopique représente une alternative tout à fait valable.
Certaines indications sont évidentes: en face d'un malade présentant une suppuration bronchopulmonaire chronique, une transplantation monopulmonaire est exclue. De même les syndromes d'Eisenmenger doivent bénéficier d'une transplantation cœeur-poumons, les tentatives de transplantations pulmonaires associées à des réparations des lésions cardiaques n'ayant pas fait preuve de leur superiorité(25,31).
Devant une hypertension artérielle pulmonaire se discutent les transplantations cardio pulmonaire et bipulmonaire; la seconde (FIG 1) offre l'avantage d'épargner un cœur et n'expose pas le receveur au rejet cardiaque chronique,rare en fait après transplantation cœur poumons, mais elle est techniquement plus difficile et surtout expose le receveur à un œdème pulmonaire à pression capillaire élevée lié à l'incapacité du ventricule gauche natif à faire face à un débit sanguin redevenu brutalement normal(39).Notre attitude est donc de privilégier la transplantation cardiopulmonaire pour cette pathologie.
La transplantation mono pulmonaire s'est largement répandue dans le monde. Ses promoteurs mettent en avant sa simplicité technique et l'économie d'organe qu'elle permet. Plusieurs aspects cependant méritent d'être discutés. Tout d'abord et quoi qu'on ait pu dire, une circulation extracorporelle (CEC) d'assistance est souvent nécessaire et doit donc toujours être prévue et immédiatement disponible au bloc opératoire. Ensuite elle n'offre par définition qu'une fonction respiratoire limitée au receveur lequel est donc beaucoup plus exposé aux aléas post greffe: œdème, infections,rejet . Enfin le poumon laissé en place est susceptible d'être le sIège d'une colonisation bactérienne ou mycotique source de complications infectieuses post opératoire. Son champ d'action idéal nous semble limité à la fibrose pulmonaire où la rétraction du poumon natif autorise l'implantation d' un greffon volumineux. Son application à l'hypertension artérielle pulmonaire et à l'emphysème semble plus problématique; dans le premier cas on s'expose en post opératoire immédiat à une inadéquation sévère entre la ventilation qui va se faire préférentiellement vers le poumon natif, non endommagé par le syndrome ischémie reperfusion,et la perfusion qui,elle, va intéresser le poumon greffé (FIG 2). Les résultats à court et moyen terme plaident d'ailleurs contre la transplantation monopulmonaire dans l'HTAP(4). En ce qui concerne l'emphysème, de nombreux travaux en ont souligné les bons résultats immédiats (30,34). A long terme cependant, tant en ce qui concerne la fonction respiratoire que la rapidité d'apparition de la bronchiolite oblitérante, cette transplantation semble infèrieure Intussusception aux deux autres(1).Par ailleurs le poumon natif laissé en place, du fait, de sa grande compliance est susceptible de se distendre énormément et de géner ainsi le fonctionnement du poumon transplanté rendant parfois obligatoire des réductions de volume sur ce poumon(26).
IV) Aspects chirurgicaux de la transplantation
I - Le donneur: sélection, mise en condition, prélèvement.
La rareté des greffons est le principal obstacle actuel au développement de la transplantation pulmonaire car 80 à 85% des sujets en état de coma dépassé ont des poumons oedèmateux ou infectés donc non prélevables. Ce problème est d'autant plus crucial qu'il est manifeste que les résultats, tout au moins à court terme; de la transplantation pulmonaire dépendent essentiellement de la qualité du greffon.
A) critères de sélection .
Les critères d'acceptabilité habituellement reconnus sont résumés dans le tableau 2 ; en cas de greffe cardiopulmonaire, il convient d'y ajouter les critères d'acceptabilité d'un greffon cardiaque. La multiplicité de ces critères explique facilement la rareté des greffons utilisables.
Deux critères nous paraissent particulièrement importants.
a - L'absence d'oedème pulmonaire
Celui-ci peut être initialement infra-cllnique, voire infra-radiologique et ne se manifester que par une diminution progressive de la PaO2. L'absence d'amélioration de la PaO2 après diurèse vigoureuse et ventilation sous PEEP doit faire rejeter le greffon. Un donneur potentiel doit être surveillé comme tout patient de réanimation (pression artérielle sanglante; pression veineuse centrale) et maintenu dans un état d'homéostasie parfaite. La correction des troubles volémiques à l'aide exclusive de produits sanguins, le maintien d'une diurèse normale et d'une bonne hémodynamique cardiaque (au besoin à l'aide de drogues inotropes), la poursuite de la ventilation assistée sous FiO2 O,4 et légère PEEP (5 cm H2O) doivent retarder l'apparition de l'oedème pulmonaire, évolution inéluctable chez un sujet en état de mort cérébrale. Il faut insister sur la nécessité de répéter les radiographies thoraciques et les gazométries pendant et durant la période précédant le prélèvement.
b - L'absence de suppuration endobronchique.
Le contact entre le tissu pulmonaire et l'air ambiant, les circonstances d'urgence qui président à l'intubation du donneur lorsqu'il s'agit d'un traumatisé, le délai de quelques heures à plusieurs jours écoulé entre la cause de la mort et le prélèvement expliquent qu'il est rarissime d'obtenir un greffon pulmonaire exempt de toute contamination endobronchique, comme le montrent, à postériori, les prélèvements bactériologiques faits au moment de la transplantation. Il est cependant indispensable de rejeter les greffons présentant une anomalie radiologique suggérant un processus infectieux ou, à l'examen direct des sécrétions endobronchiques, des signes de sévérité (grand nombre de bactéries ou de polynucléaires altérés, germes particulièrement dangereux, en particulier candida et aspergillus). Le respect strict des règles d'asepsie durant toute la période précédant le prélèvement a pour but de réduire l'importance de la contamination du greffon avant prélèvement.
B - Préservation du greffon.
Plusieurs techniques ont été utilisées pour protèger le greffon pulmonaire des conséquences de l'ischémie et la littérature actuelle abonde en travaux expérimentaux à la recherche de la méthode "idéale".
Tout en reconnaissant l'efficacité équivalente d'autres méthodes, nous sommes restés fidèles à une technique qui a fait la preuve de sa simplicité, de son innocuité et de son efficacité (tout au moins pour une durée d'ischémie n'excèdant pas 6 heures). Quelques minutes avant l'instant prévu du clampage aortique, une perfusion intraveineuse de prostacycline (5OO microgr) est administrée pour obtenir une vasodilatation pulmonaire maximale. Après clampage aortique et en même temps qu'une solution cardioplègique est injectée dans l'aorte ascendante pour protèger le greffon cardiaque, une solution pneumoplègique froide (4°) est injectée dans l'artère pulmonaire : Ringer's Lactate (1000 ml), sang isogroupe isorhésus au donneur (4OO ml), albumine à 2O% (2O ml), Mannitol à 2O% (2O ml), Prostacycline (2O microgr). Cette solution est injectée à basse pression, jusqu'à quantité de 3Oml/kg de poids(57).
Plusieurs travaux expérimentaux ont clairement mis en évidence le rôle néfaste de la libération des radicaux libres au moment de la reperfusion d'organes ischémiques. Ce rôle parait particulièrement important au niveau du poumon. L'utilisation de piégeurs de radicaux libres (superoxyde dismutase, catalase) ou de solutions de reperfusion déleucocytées, pourrait diminuer la libération des radicaux libres et l'importance des phénomènes d'ischémie-reperfusion. il est raisonnable de penser que dans un avenir proche, la durée totale d'ischémie pulmonaire pourra être significativement augmentée en pratique clinique.
C - Prélèvement du greffon
Quel que soit le type de transplantation pulmonaire envisagé, la simplicité consiste à prélever en bloc le groupe coeur-poumons et à, éventuellement, partager ensuite les divers organes entres les divers receveurs prévus.
Après sternotomie médiane, le péricarde et les 2 plèvres sont largement ouverts et les reliquats thymiques sont enlevés. Les deux veines caves et les troncs artériels supra-aortiques sont disséqués et contrôlés. Le tronc artériel brachio-céphalique est sectionné, ce qui facilite grandement l'accès à la trachée. Cette dernière est disséquée et contrôlée le plus haut possible vers le cou. Le donneur est héparinisé (3 mg/kg) et l'aorte et les veines caves sont clampées. Les solutions protectrices sont injectées dans l'aorte ascendante et dans l'artère pulmonaire et recueillies en incisant le pied de la VCI et la pointe de l'auricule gauche tandis que le coeur et les deux poumons sont immergés dans du sérum glacé.
Le péricarde antérieur est enlevé. Les veines caves sont sectionnées. La trachée est agrafée à la pince mécanique le plus haut possible au dessus de la carène et sectionnée.
A ce stade, le prélèvement diffère en fonction du type de transplantation pulmonaire envisagé.
1 - Pour une transplantation cardiopulmonaire ou monopulmonaire.
L'aorte est sectionnée au niveau du TABC et le bloc coeur-poumons est progressivement libéré du médiastin postérieur, en progressant de haut en bas. Le tissu médiastinal est ligaturé du côté du greffon de façon à éviter un saignement en retour, les ligatures étant placées le plus possible au contact de l'oesophage et de l'aorte ascendante de façon à préserver la circulation bronchique.
2 - Pour une transplantation bipulmonaire monobloc.
Le prélèvement doit détacher tout le médiastin postérieur au ras du rachis dorsal, emportant ainsi la crosse aortique, l'aorte thoracique descendante et l'oesophage (préalablement irrigué à la bétadine et fermé à ses deux extrêmités par agrafage mécanique).
Une fois enlevé, le bloc coeur-poumons peut être divisé en coeur et en monobloc bipulmonaire, ou coeur et deux poumons séparés en respectant les contraintes anatomiques exigées par chacune des transplantations envisagées. Pour un greffon monopulmonaire, la bronche et l'artère pulmonaire homologues sont séparées du bloc coeur-poumons. Pour un greffon bipulmonaire monobloc, la partie distale du tronc artériel pulmonaire et les artères pulmonaires, la totalité de l'axe trachéo-bronchique et une collerette d'oreillette gauche entourant les orifices de quatre veines pulmonaires sont séparés du greffon cardiaque.
II - Le receveur : les différentes transplantations pulmonaires
A - Transplantation cardiopulmonaire(23, 56)
L'intervention comprend deux temps principaux.
1 - exérèse des organes thoraciques du receveur.
Dans la plupart des cas, l'intervention est conduite par sternotomie médiane; cependant, lorsqu'il y a des antécédents de chirurgie thoracique préalable ou lorsque le bilan pré-opératoire a montré l'existence de lésions pleurales, il est préférable de réaliser une sterno-bi-thoracotomie antérieure, voie d'abord certes plus délabrante mais qui permet un accès facile à toutes les régions de la cage thoracique.
Le péricarde est ouvert verticalement et les reliquats thymiques sont enlevés. Une circulation extra-corporelle (CEC) est installée entre l'aorte ascendante et les deux veines caves; toute la CEC sera conduite en normothermie. Les veines caves et l'aorte ascendante sont clampées
L'aorte ascendante est sectionnée au ras des commissures valvulaires et l'artère pulmonaire près de la bifurcation pulmonaire. Le massif auriculaire est sectionné près de la jonction auriculo-ventriculaire, exactement comme lors d'une transplantation cardiaque, terminant ainsi la cardiectomie. Il existe fréquemment des vaisseaux collatéraux qui se terminent dans la paroi de l'oreillette gauche, en particulier près des orifices des veines pulmonaires; leur hémostase est minutieusement faite.
Les deux plèvres sont largement ouvertes et des fils de traction sont placés sur le péricarde pour faciliter l'exposition d'un pédicule pulmonaire puis de l'autre. Durant tout le temps thoracique, le plus grand soin est pris de ne pas léser les nerfs phréniques ou vagues.
Une pneumonectomie gauche extrapéricardique est réalisée après avoir libéré au bistouri électrique d'éventuelles adhérences pleuro-pulmonaires; le ligament triangulaire est sectionné, l'artère pulmonaire, la bronche principale et les veines pulmonaires sont successivement agrafées et sectionnées; le poumon est enlevé et l'hémostase de la cage thoracique gauche parfaite. Par traction sur le moignon bronchique, la bronche souche gauche est libérée du tissu médiastinal environnant jusqu'à la carène; l'hémostase des gros vaisseaux bronchiques qui se trouvent habituellement dans cette région est méticuleusement assurée. Un passage pour le futur greffon pulmonaire gauche est ménagé en incisant le péricarde entre le nerf phrénique en avant et les reliquats du pédicule pulmonaire gauche en arrière.
De la même façon, une pneumonectomie droite extra-péricardique est réalisée et la bronche souche droite, beaucoup plus courte, est libérée jusqu'à la carène. Le péricarde postérieur est incisé entre VCS et aorte, au dessus de l'artère pulmonaire droite, faisant ainsi communiquer la cavité péricardique et la cavité pleurale droite. Un passage pour le futur greffon pulmonaire droit est ménagé en poursuivant cette incision vers le bas à travers l'artère pulmonaire droite puis la paroi de l'oreillette gauche en arrière des reliquats des veines pulmonaires droites, à l'aide d'une pince mécanique GIA.
A travers cet orifice, les deux bronches souches libérées sont retrouvées et la libération de la trachée terminale est achevée. A nouveau, l'hémostase du médiastin postérieur est vérifiée et toute la région est encollée à la colle biologique.
2 - Implantation du greffon cardiopulmonaire.
Le bloc coeur-poumons est amené sur le champ opératoire, et chaque poumon est glissé dans le passage qui lui a été précédemment ménagé.
Durant le temps de réimplantation, la préservation du greffon cardiaque est assurée (cardioplègie sanguine répétée, irrigation des cavités cardiaques par l'auricule gauche) tandis que l'hypothermie du greffon pulmonaire est maintenue en irrigant les cavités pleurales au sérum glacé dès que l'anastomose trachéale est terminée.
La trachée du receveur est sectionnée immédiatement au dessus de la carène et celle du greffon deux à trois anneaux au dessus de la bifurcation trachéale; cela permet une anastomose trachéale sans tension et située à distance de la carène, ce qui facilite son appareillage ultérieur si une sténose anastomotique se développe. L'anastomose de la partie postérieure membraneuse est réalisée à l'aide d'un surjet de monofilament résorbable; la portion antérieure cartilagineuse est suturée à l'aide de points séparés. La discongruence fréquente entre les deux trachées fait qu'habituellement les segments trachéaux se téléscopent naturellement sur la hauteur d'un anneau trachéal. La ventilation mécanique est reprise dès la fin de l'anastomose trachéale, avec une légère PEEP.
L'orifice de la VCS du greffon cardiaque est lié et l'oreillette droite est incisée de l'origine de la VCI vers la pointe de l'auricule droite. Les anastomoses auriculaire droite et aortique sont confectionnées à l'aide d'un surjet continu.
Les cavités cardiaques sont minutieusement purgées. Le coeur est défibrillé et la CEC est arrêtée dès que la situation hémodynamique est satisfaisante.
B - Transplantation monopulmonaire(58).
Le patient est intubé avec une sonde d'intubation sélective et une sonde d'échocardiographie transoesophagienne est mise en place. Une thoracotomie postéro-latérale standard est réalisée et d'éventuelles adhérences pleuro-pulmonaires sont libérées au bistouri électrique. L'artère pulmonaire, la bronche souche et les veines pulmonaires après ouverture du péricarde sont successivement contrôlées.
La ventilation du côté opéré est arrêtée et l'artère pulmonaire est clampée pour une période de 5 minutes. Toute modification significative des conditions gazomètriques, hémodynamiques ou échocardiographies impose la mise en route d'une CEC. Celle-ci est installée entre l'oreillette droite et l'aorte ascendante en cas de transplantation pulmonaire droite ou entre l'artère pulmonaire et l'artère fémorale gauche en cas de transplantation pulmonaire gauche. Elle est, de toutes façons, conduite en normothermie à coeur battant.
Lorsque le greffon est disponible, la pneumonectomie est réalisée. L'artère pulmonaire est clampée et sectionnée près de sa bifurcation. Un clamp est placé sur les veines pulmonaires en mordant sur la paroi de l'oreillette gauche; les veines pulmonaires sont sectionnées et leurs orifices sont réunis en un seul. La bronche est sectionnée près de sa bifurcation.
L'anastomose bronchique est réalisée en premier (surjet sur la portion membraneuse, points séparés sur la portion cartilagineuseà en veillant à obtenir un téléscopage des deux bronches sur la hauteur d'un anneau cartilagineux; cette intussusception des segments bronchiques diminue vraisemblablement le risque de complication anastomotique. La collerette d'oreillette gauche entourant les veines pulmonaires du greffon est anastomosée à l'oreillette gauche du receveur, en laissant persister un orifice pour la purge ultérieure. La suture de l'artère pulmonaire est confectionnée par un surjet continu. Le clamp placé sur l'artère pulmonaire est ouvert très lentement; dès que le sang apparaît au niveau de la suture auriculaire, le clamp placé sur l'oreillette gauche est également ouvert, assurant ainsi la purge complète du poumon transplanté. La ventilation est reprise avec une légère PEEP (5 cm d'H2O).
C - Transplantation bipulmonaire monobloc(42).
Cette intervention consiste à transplanter en monobloc les deux poumons réunis entre eux par la carène, le tronc artériel et les artères pulmonaire et une collerette d'oreillette gauche entourant les quatre veines pulmonaires. Techniquement proche de la transplantation cardiopulmonaire, elle emprunte à cette dernière plusieurs temps opératoires. La transplantation bipulmonaire a été grevée lors de son introduction d'un taux élevé de complications trachéo-bronchique à type de nécrose et désunion. Les défauts de cicatrisation étaient liés à une ischémie sévère de la carène du greffon par suppression des anastomoses entre circulation coronarienne et artérielle bronchique. Ces problèmes ont tout d'abord été en partie résolus en reportant en distalité le site d'anastomose de la voie aérienne par la réalisation de deux anastomoses bronchiques à la place de l'anastomose trachéale(38). La revascularisation directe des artère bronchiques mise au point récemment est une solution élégante (10) .mais elle rallonge l'intervention et en cas d'échec expose à une nécrose de la carène.
1 - Préparation du greffon.
Le prélèvement comporte la totalité de l'aorte thoacique en aval de la naissance du tronc artériel brachiocéphalique et l'oesophage. Les ostia des artères bronchiques sont identifiés après avoir incisé l'aorte. Un greffon saphène préalablement prélevé ou l'artère carotide primitive du donneur est suturé au pourtour du ou des ostia des atères que l'on a décidé de revasculariser. L'oesophage est ensuite strippé au plus près de sa musculeuse en prenant soin de ne pas léser l'artère bronchique droite rétro-oesophagienne.
2 - Préparation du receveur.
Par une sterno-bi-thoracotomie antérieure qui donne un meilleur accès au médiastin postérieur et aux adhérences pleurales que la sternotomie médiane, le péricarde est ouvert verticalement. et une CEC est installée entre l'aorte ascendante et les deux veines caves; elle sera conduite en normothermie à coeur battant. Une canule d'aspiration visant à décharger les cavités droites est placée dans le ventricule droit pour récupérer le retour veineux coronarien après clampage des veines caves.
Le coeur est luxé et les quatre veines pulmonaires sont agrafées dans leur trajet intrapéricardique afin d'éviter tout risque d'embolie gazeuse durant le temps d'exérèse pulmonaire. Les temps opératoires sont ensuite voisins de ceux d'une transplantation cardiopulmonaire: Pneumonectomies extrapéricardiques droite et gauche, résection de la bifurcation trachéobronchique et création d'un passage transpéricardique gauche rétrophrénique pour le pédicule pulmonaire gauche et passage transpéricardique droit rétrocardiaque après section de l'artère pulmonaire droite pour le pédicule pulmonaire droit.
3 - Implantation du greffon.
Le coeur, qui n'est plus fixé au médiastin que par l'aorte ascendante et les veines caves, est luxé et le greffon bipulmonaire est positionné dans la cage thoracique en prenant soin d'éviter toute rotation des pédicules. L'anastomose trachéale est réalisée la première.
L'aorte ascendante est ensuite clampée et une solution cardioplégique est injectée et sera éventuellement renouvelée 2O minutes plus tard. Le coeur est luxé vers la droite, la face postérieure de l'oreillette gauche est exposée et une large incision est faite dans le sens transversal des veines pulmonaires gauches jusqu'à l'orifice de la veine pulmonaire inférieure droite. Un éventuel forman ovale perméable est recherché et fermé. L'anastomose auriculaire gauche est confectionnée au surjet continu entre cette incision et la collerette de l'oreillette gauche qui entoure les veines pulmonaires du greffon. L'anastomose artérielle pulmonaire est enfin réalisée. Pour éviter toute tension anastomotique ou incongruence chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, l'anastomose peut être réalisée entre le tronc pulmonaire du greffon et l'artère pulmonaire gauche du receveur après section-suture de l'artère pulmonaire droite.
Les veines caves sont déclampées, les cavités cardiaques droites et gauches sont purgées et l'aorte est déclampée.
4 - Revascularisation des artères bronchiques(10).
Le greffon saphène préalablement implanté sur l'ostium de l'artère intercostale nourricière de la carène est implanté sur l'aorte ascendante en veillant à lui donner un trajet harmonieux et sans torsion(FIG 3).
La CEC est arrêtée dès qu'une situation hémodynamique stable est obtenue.
D - La transplantation bilatérale séquentielle(22).
Elle consiste à transplanter successivement un poumon puis l'autre dans le même temps opératoire.C'est actuellement celle qui est couramment pratiquée. Ses inconvénients théoriques sont les suivants :
- elle impose une ischémie longue du deuxième greffon transplanté .
- durant le temps de l'implantation du second poumon, le premier poumon transplanté est le seul à recevoir la totalité du débit cardiaque, ce qui peut être à l'origine d'un oedème pulmonaire notable.
Par contre la technique chirurgicale est plus simple et la circulation extra-corporelle peut parfois être évitée.
La technique séquentielle implique deux anastomoses bronchiques réalisées en distalité ce qui à l'évidence réduit le risque d'ischémie bronchique.
Le traitement immunosuppresseur repose sur une triple association comprenant initialement cyclosporine, azathioprine et sérum anti lymphocytaire. Ce dernier est arrêté au bout de 5 jours et remplacé par de la prednisone orale. La cyclosporine doit être administrée de façon à obtenir des taux sanguins compris entre 350 et 400 ng/ml . L'azathioprine est débuté à 2,5mg/kg/j et adapté en fonction de la tolérance hématologique et hépatique (hépatite cytolytique).
La prévention des complications infectieuses comprend une antibioprophylaxie péri-opératoire adaptée à l'écologie de l'hôpital, à celle du receveur et du donneur et dont la durée doit être brève pour ne pas sélectionner des mutants résistants; des soins de bouche par lavage bicarbonaté et amphotéricine B; pour le CMV : utilisation de produits sanguins CMV négatifs dès la transplantation et pour tous les malades. Pour la toxoplasmose: prophylaxie par la pyriméthamine (25 mg/j) pendant 6 semaines en cas de receveur à sérologie négative et de donneur à sérologie positive; une prophylaxie de la pneumocystose par cotrimoxazole (240 mg/j) est commencée dès le deuxième mois.
La surveillance durant la période post-opératoire initiale comprend la mesure des paramètres hémodynamiques par sonde de Swan Ganz et pression artérielle par voie sanglante pendant les premiers jours; la pratique régulière d' épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) et d' échographies cardiaques; le dosage quotidien de la ciclosporinémie pendant 15 jours puis bihebdomadaire; des sérologies CMV, Herpès, Toxoplasmose, HBS ainsi qu'une recherche de CMV dans le sang toutes les semaines à partir du 15ème jour.
A distance les patients sont revus en consultation ou lors d'une courte hospitalisation tous les mois pendant 1 an puis tous les 2 mois. A chacune de ces occasions sont pratiqués: un bilan sanguin comprenant un dosage de la ciclosporinémie, des EFR avec courbes débits-volumes, une mesure de la DLCO, une échographie cardiaque en cas de TCP et parfois à titre systématique, une fibroscopie bronchique comprenant un lavage broncho-alvéolaire et des biopsies pulmonaires transbronchiques.
Si un rejet ou une infection pulmonaire sont suspectés (fièvre, hypoxie, images radiologiques pulmonaires, altération des EFR) une fibroscopie bronchique est réalisée permettant un prélèvement bactériologique bronchique avec cultures semi-quantitatives, voire un brossage alvéolaire selon la technique de Wimberley; un lavage broncho alvéolaire (LBA) avec comptage cellulaire, colorations spécifiques des germes opportunistes ; immunofluorescence, immédiate et après culture rapide, à la recherche de virus (CMV, HSV, adénovirus, virus respiratoire syncitial, myxovirus influenzae A et B et myxovirus parainfluenzae 1, 2 et 3); biopsies transbronchiques (n = 5) avec examen en microscopie optique à la recherche de signes de rejet ou d'infection opportuniste; dans l'éventualité où tous ces examens n'aboutissent pas à un diagnostic, une biopsie pulmonaire chirurgicale peut être envisagée. Les rejets cardiaques sont en général diagnostiqués sur des arguments échographiques et confirmés histologiquement sur biopsies endomyocardiques prélevées par voie endovasculaire.
A) L'œdème de réimplantation
Survenant en général immédiatement après la remise en perfusion du poumon transplanté l'œdème de réimplantation peut être assimilé à une défaillance aigûe du greffon. Sa pathogénie est complexe et non univoque: greffon de mauvaise qualité, protection insuffisante lors du transport, ischémie trop longue... Le rôle des radicaux libres libérés lors de la reperfusion d'un organe ischémié pendant plusieurs heures a été également évoqué
Il se manifeste comme un œdème pulmonaire à pression capillaire basse avec liquide alvéolaire riche en proteines. Souvent modéré il peut parfois prendre des proportions catastrophiques et s'accompagner d'une défaillance hémodynamique grave.
Son traitement repose sur une déplétion hydrosodée drastique, d'une ventilation en pression positive et dans les cas les plus sévères d'une sédation absolue . En effet la désadaptation du patient de son ventilateur génère, du fait d' efforts inspiratoires déphasés par rapport au cycle de la machine, des pressions intraalvéolaires négatives qui facilitent la fuite plasmatique vers le compartiment alvéolaire. Les méthodes modernes de ventilation (Aide inspiratoire, Ventilation Auto Contrôlée Intermittente) permettent le sevrage en douceur de la ventilation contrôlée .
Plus récemment l'utilisation du monoyde d'azote à été proposée avec succès(3) ainsi que l'utilisation en mode préventif de substances anti radicaux libres telle que la pentoxyphylline(9).
En règle générale l'œdème de reperfusion guérit sans séquelles et ne compromet pas l'avenir du greffon.
B) les complications hémorragiques
Elles découlent des problèmes rencontrés lors de dissections parfois très complexes dans ces pathologies respiratoires chroniques: adhérences pleuroparenchymateuse, développement d'une néovascularisation bronchique à partir des artères intercostales. Ces complications hémorragiques sont bien entendu facilitées par la CEC qui se déroule sous héparine. Ceci impose que la phase de dissection soit au maximum réalisée avant la mise en route de la CEC. Au décours de celle-ci l'action de l'héparine sera antagonisée par de la protamine dose pour dose. La surveillance de l'hémostase lors des 48 premières heures suivant la transplantation est capitale car à la consommation de facteurs de la coagulation suivant normalement toute CEC peut s'ajouter celle liée à un syndrôme hémorragique mal contrôlé ainsi qu'un rebond d'héparinémie. Signalons l'intérêt des perfusions d'aprotinine, anti fibrinolytique efficace, en per et post opératoire immédiat(12).
C) Les complications infectieuses.
a) Infections bactériennes et fongiques
Ces complications représentent encore la principale cause de mortalité précoce. Leur fréquence s'explique par le caractère septique de cette transplantation (ouverture des voies aérienees avec risque de contamination du greffon et du médiastin) par la fréquente colonisation bactérienne bronchique du receveur et du donneur et par l'altération des mécanismes de défense locaux(épuration mucociliaire) et généraux (immunosuppression d'emblée maximale).
Précocément s'observent
1) les médiastinites dont le tableau initial se résume le plus souvent en une fièvre isolée. Les signes cliniques évocateurs tels que la douleur à la pression du creux sus sternal, l'instabilité de la suture sternale ou l'aspect inflammatoire voire purulent de la cicatrice cutanée sont malheureusement inconstants et tardifs . Radiologiquement la fréquence des hématomes médiastinaux retire toute valeur au classique élargissement médiastinal, par contre le scanner peut montrer une collection éventuellement accessible à la ponction (FIG 4). Le diagnostic est en fait assuré par l'isolement du germe soit à la culture des drains médiastinaux ou des électrodes péricardiques (ces éléments doivent donc être retirés progressivement afin de couvrir les trois ou quatre premiers jours post opératoires) soit à la ponction d'une collection repérée au scanner soit enfin lors d'une exploration chirurgicale . Le pronostic de ces médiastinites est globalement très mauvais en raison du retard fréquent au diagnostic et du caractère volontiers polyrésistant des germes en cause . Le traitement repose sur l'antibothérapie adaptée associée à un nettoyage médiastinal soit par des pansements quotidiens à ciel ouvert soit par un système d'irrigation drainage .
2) Les pneumopathies sont d'autant plus fréquentes que la durée de ventilation artificielle après la transplantation est longue. Les germes observés sont en général des staphylocoques dorés méthicilline résistants et des pseudomonas, le plus souvent des pyocyaniques mais aussi et en nombre croissant des Xanthomonas maltophila et cepacia . Les germes rencontrés en préopératoire chez le donneur sont rarement en cause ici . Le diagnostic de ces pneumopathies repose sur la confrontation de données cliniques (fièvre, hypoxie) radiologiques (foyer systématisé) et microbiologique (prélèvement distal protégé) . Le traitement repose sur l'antibiothérapie adaptée qui sera débutée d'autant plus tôt que la surveillance bactèriologique de ces patients est plus étroite.
A côté des infections bactériennes existent les infections fongiques qui en partagent les caractères cliniques . En Europe dominent les candida et les aspergillus de pronostic globalement très mauvais . Dans notre expèrience les infections précoces à champignons sont quasiment toujours liées à un portage du germe par le donneur ou le receveur en préopératoire . L'amphotéricine B représente toujours le fond du traitement d'attaque d'autant que sa forme liposomiale permet d'en accroître les doses sans risque de détèrioration de la fonction rénale . Récemment deux composés azolés le fluconazole et l'itraconazole ont été introduits avec succès dans le traitement respectif des candidoses et des aspergilloses .
Le diagnostic des infections fongiques invasives repose sur la mise en évidence du germe, or compte tenu du tropisme vasculaire des mycoses, sa présence dans les voies aériennes est parfois retardée au regard de l'importance de l'infection. Ce retard diagnostique explique en partie la gravité de ces infections.
A moyen et long terme s'observent plutôt des suppurations bronchiques chroniques où pyocyanique et staphylocoques dorés dominent également ; ces suppurations sont favorisées par l'existence de sténoses bronchiques ischémiques où anastomotiques (cf infra) et d'une bronchiolite oblitérante . L'opportunité d'une antibiothérapie prolongée par voie générale est discutable, par contre les mesures physiothérapiques ainsi que l'antibiothérapie par aérosol peuvent donner de bons résultats .
b) Infections virales
La plupart des infections virales survenant chez ces patients sont le fait de virus appartenant au groupe herpès . Ce groupe comprend à l'heure actuelle au moins 8 espèces distinctes responsables d'infections opportunistes : Herpès simplex (HSV) 1 et 2, Cytomégalovirus (CMV) , virus de la Varicelle et du Zona (VZV), Virus d'Ebstein Barr (EBV) , le virus herpès 6, dernier né du groupe, qui partage de nombreuses caratéristiques avec le CMV et enfin les virus 7 et8. Ces virus sont tous capables d'intégrer leur génome à celui de la cellule hôte et d'y résider ainsi indéfiniment sous forme latente . Ultèrieurement ils peuvent se réactiver pour entrer dans un cycle réplicatif lytique et provoquer une infection symptômatique . Les traitements utilisés contre ces virus agissent par compétition lors de la formation des nucléotides de l'ADN des virions, ils ne sont donc actifs que lors du cycle réplicatif et non sur la forme latente du virus . Les patients sont de ce fait exposés à des récidives .
Les infections à HSV 1 et 2 surviennent en général dans les 10 premiers jours de la transplantation; il s'agit de la réactivation d'un virus présent sous forme latente chez le receveur . Le tableau clinique varie de la banale éruption cutanée à l'infection polyviscérale grave en passant par les formes cutanéomuqueuses disséminées, les pneumopathies et les infections oropharyngo-œsophagiennes . Le diagnostic est facile en présence d'éléments cutanéomuqueux sinon, on retrouve le plus souvent les inclusions virales typiques au direct ou en immunofluorescence immédiate sur le produit de lavage bronchoalvéolaire. Le traitement par acyclovir est remarquablement efficace et ce produit administré en préventif à permis d'éviter toute infection herpétique grave en post transplantation immédiat .
Les infections à CMV proviennent aussi bien de la réactivation d'un virus latent chez le receveur (on parle alors de réinfection) ou chez le donneur . Dans ce dernier cas la situation clinique est bien différente selon que le receveur était séropositif et partiellement protégé par ses immunoglobulines (surinfection) ou séronégatif et de ce fait sans défense (primoinfection) . Cliniquement les infections à CMV peuvent être asymptomatiques (simple excrétion virale), pauci symptômatique (fébricule isolé) ou prendre le masque d'une pneumopathie plus ou moins sévère . La neutropénie est fréquente de même que les signes digestifs . Radiologiquement il s'agit d'une pneumopathie interstitielle mais des aspects focalisés ou un épanchement pleural isolé ont été décrits . Le diagnostic reposait classiquement sur la mise en évidence du virus soit à l'examen direct (colorations classiques ou immunohistochimie) de biopsies d'organe ou du lavage alvéolaire (inclusions virales en "œil de hibou"), soit après culture sur fibroblastes de sang, d'urine ou de lavage alvéolaire .Est apparue récemment la détection par immunofluorescence immédiate des antigènes précoces de réplication virale à la surface d'un concentré de cellules leucocytaire sanguines. Simple fiable et rapide cette méthode,appelée antigénémie, prend le pas sur les techniques plus anciennes .En outre étant semi quantitative sa répétition permet de vérifier l'efficacité du traitement anti viral .En l'absence d'isolement du virus l'apparition D'IgM ou l'ascension du titre d'IgG spécifiques peut suffire mais de telles modifications peuvent être très retardées voire inexistantes chez les patients immunodéprimés . Le traitement repose sur deux molécules : le ganciclovir et le foscarnet dont l'efficacité, réelle, est comparable . Tous deux ne sont pour l'instant disponibles que sous la forme intra veineuse et exposent à des effets secondaires : neutropénie pour le ganciclovir, insuffisance rénale, hypokaliémie et hypomagnésémie pour le foscarnet . Ces traitements ont fortement contribué à la diminution de la sévérité des infections à CMV chez les transplantés pulmonaires sauf peut être chez les patients séronégatifs dont le donneur était positif pour le CMV. C'est dans ce groupe que s'observent les cas les plus sévères ; la tendance actuelle est d'éviter un tel appariement d'où la nécessité de disposer des sérologies spécifiques du CMV pour le donneur et le receveur .Le schéma thérapeutique habituel repose sur l'utilisation première du Ganciclovir (5mg/Kg/12h) pendant 15 à 21 jours; en cas de résistance du virus attestée par la positivité persistante des antigénémies on prend le relai par le foscarnet dont le maniement est plus délicat.
Le virus d'Ebstein Barr (EBV) est responsable chez le sujet normal de la mononucléose infectieuse . Outre la propriété de latence qu'il partage avec ses cousins du groupe herpès il immortalise les cellules qu'il infecte . Ses cibles sont les lymphocytes B et probablement les cellules épithéliales du pharynx . Souvent asymptômatique et alors décelées par la seule sérologie, les infections liées à L'EBV, chez le transplanté, peuvent prendre un tour plus agité avec au maximum un syndrome lymphoprolifératif aigu (FIG 5). Le pronostic de ce dernier est d'autant plus mauvais qu'il est d'apparition tardive et qu'il est oligo ou monoclonal. Son traitement .repose essentiellement sur la diminution de l'immunosuppression . Des essais prometteurs sont en cours en utilisant des anticorps monoclonaux anti lymphocytes B ou anti interleukine 6 La chimiothérapie restant l'arme ultime .Le traitement des infections symptômatiques non accompagnées de prolifération lymphomateuse consiste en l'emploi d'acyclovir.
Le virus de la varicelle et du zona (VZV) provoque comme chez les autres immunodéprimés des varicelles ou zona géants avec parfois atteinte viscérale (pneumopathie, encéphalite) ; l'acyclovir à fortes doses est le traitement de référence. .
A coté des herpes virus le virus respiratoire syncitial ( VRS ) est aussi responsable d'un nombre significatif d'infections qui prennent la forme de pneumopathies interstitielles fébriles . Le diagnostic est en règle facile par immunofluorescence immédiate sur le lavage alvéolaire ou un prélèvement pharyngé . Il n'y a pas à l'heure actuelle de traitement validé chez l'immunodéprimé mais il semble que la ribavirine en aérosol qui est efficace dans les pneumopathies à VRS chez l'enfant puisse être utilisée avec succès chez l'immunodéprimé . La conduite de ce traitement est délicate et doit être impérativement réalisée en centre spécialisé . Le VRS se manifeste habituellement chez l'enfant par petites épidémies entre novembre et février, il est donc recommandé aux patients d'éviter autant que possible tout contact avec un enfant "enrhumé" ou "grippé" pendant cette période . Il s'agit d'un virus hautement contagieux, la présence d'un patient infecté impose donc des précautions draconniennes pour éviter toute contamination nosocomiale .
c) Infections parasitaires
- Le Pneumocystis Carinii (PCC) est un saprophyte commun du poumon normal. La primo infection en règle asymptomatique se produit tôt dans l'enfance, puis l'organisme réside à l'état quiescent dans les alvéoles en contact étroit avec les pneumocytes de type I . La diminution de l'immunité cellulaire permet la multiplication du parasite et peut déclencher une pneumopathie . Il s'agit, radiologiquement, d'une pneumopathie interstitielle fébrile et hypoxémiante. Lorsque les patients sont vus au stade précoce la radiographie pulmonaire peut être normale et le tableau se résumer en une simple hypoxémie isolée . Le diagnostic repose sur l'isolement de l'organisme sur le liquide de lavage alvéolaire . Le traitement consiste en l'administration intraveineuse de sulfaméthoxazole (SMZ) triméthoprime (TMP) à forte dose et est d'une remarquable efficacité . La prévention par SMZ 200mg et TMP 80 mg tous les deux jours a fait notablement baisser voire disparaître l'incidence de cette complication (18) et doit être systématique .
- Toxoplasma Gondii (TG) est un parasite intracellulaire dont la transmission s'effectue par l'ingestion de kystes contenus dans de la viande crue ou mal cuite, des végétaux non lavés ou par un contact avec les chats . Ultèrieurement les kystes persisteront la vie durant principalement dans les muscles striés (myocarde) et le cerveau .
Pauci symptômatique chez le sujet immunocompétent la toxoplasmose est redoutable chez l'immunodéprimé ou elle peut prendre des formes variées : pneumopathie, hépatite, encéphalite, atteinte polyviscérale ... Le diagnostic est difficile et est au mieux réalisé par l'isolement de kystes sur des biopsies d'organes (myocarde, poumon, foie, muscle ) en quelques rares occasions des hémocultures ont pu être positive. L' ascension du titre d'anticorps spécifiques peut être tardive;l'imagerie cérébrale par tomodensitométrie où par résonnance magnétique peut montrer des aspects typiques en cas d'encéphalite . Le traitement,efficace à condition d'être précoce repose sur l'association pyriméthamine/adiazine. En règle ne sont menacés que les patients séronégatifs recevant un greffon provenant d'un donneur séropositifs.; ils doivent bénéficier d'une prophylaxie par pyriméthamine (25 mg/j) pendant les 2 premiers mois post opératoires
- A côté de ces deux grands cadres , sont aussi à signaler des parasitoses digestives qui peuvent entraîner chez les patients immunodéprimés des syndrômes diarrhéiques aigus parfois cholériformes au premier rang de ces parasitoses sont l'anguillulose et la cryptosporidiose.
D) Les complications anastomotiques tracheo bronchiques
Elles sont la conséquence de phénomènes d'ischémie se produisant au niveau de la suture bronchique ischémie liée à l'interruption de la vascularisation nourricière bronchique d'origine aortique. Ces phénomènes épargnent le plus souvent la transplantion cardio pulmonaire ou l'anastomose des voies aériennes est faite entre la trachée native et celle du greffon; or cette dernière reste vascularisée via les artères coronaires du greffon .Ils sont par contre maximum dans la transplantation mono ou bi pulmonaire. Au pire il peut s'agir d'une rupture de l'anastomose dans le médiastin, évenement gravissime heureusement fort rare. Le plus souvent on voit se développer une sténose crouteuse de l'anastomose evoluant ensuite vers un rétrécissement fixé plus où moins important. En fonction du siège et du degré de la sténose l'attitude thérapeutique varie de l'abstention à l'appareillage par des dispositifs tubulaires internes mis en place par voie endoscopique.
E) Les rejets.
- Le rejet aigu précoce survient en général après le septième jour post transplantation . Il se manifeste par la survenue d'opacités radiologiques interstitielles puis alvéolaires associées à une fièvre élevée et une hypoxémie . Son diagnostic repose sur les biopsies transbronchiques où l'on peut voir des images typiques d'infiltrats lymphocytaires périartèriolaires ou parfois péri bronchiolaire.. Malheureusement de tels aspects sont parfois absents en cas de rejets très précoces et on peut alors les confondre avec un œdème de reperfusion ou une infection dont la clinique est très voisine. On conçoit aisément les conséquences catastrophiques que peut avoir une erreur de thérapeutique en ce cas. Il est donc essentiel de réaliser en même temps que les biopsies transbronchiques un bilan infectieux exhaustif ainsi que de maintenir les patients sur le "versant sec".
Le traitement du rejet aigu se base sur la corticothérapie à fortes doses : en règke 0,5 à 1 gramme IV de méthylprednisolone pendant trois jours, suivi d'une augmentation de la corticothérapie orale. En cas d'échec de ce traitement se discutent soit une nouvelle séquence de corticothérapie intensive ou l'utilisation d' immuno - globulines anti lymphocytaires poly ou monoclonales.
- Le rejet aigu tardif survient le plus souvent pendant les deux premières années qui suivent la transplantation, mais peut être aussi beaucoup plus tardif.
Sa présentation clinique est beaucoup moins bruyante que celle du rejet précoce, les opacités radiologiques et la fièvre sont absentes ou modérées. l'examen clinique est souvent normal. Le tableau se résume souvent en une baisse des valeurs fonctionnelles resoiratoires et principalement des valeurs qui se rapportent aux petites voies aériennes (V 25 /75 notamment).Le diagnostic est alors assuré par les biopsies transbronchiques, quasiment toujours positives à ce stade à condition d'être intreprétables et donc d'être pratiquées par des mains habituées et lues par des anatomopathologistes entraînés. L'intensité des lesions a fait l'objet d'une classification internationale(60)
Son traitement est identique à celui du rejet aigu précoce, le grand problème étant en fait celui de le détecter le plus rapidement possible.Dans ce but, le patient surveillera tous les jours ses paramètres fonctionnels respiratoires grace à un spiromètre portatif étant entendu qu'il alertera ses médecins en cas de baisse significative et durable des valeurs.. Cette méthode est simple et inoffensive mais sa fiabilité peut être grevée par des problèmes de calibrage des appareils et surtout par une certaine lassitude des patients au fil du temps. La question est d' y associer la pratique pèriodique de biopsies transbronchiques même en cas d'explorations fonctionelles normales. L'objectif de cette attitude est de déceler des rejets avant même qu'ils ne retentissent sur la spirométrie.Plusieurs écueils tempèrent toutefois cette attitude: tout d'abord il s'agit d'une procédure pénible qu'on ne peut répéter trop fréquemment, elle n'est pas sans risques ( hémorragie, pneumothorax, embolie gazeuse), enfin avec le temps il est de plus en plus difficile d'obtenir des fragments interprétables. De surcroît l'attitude à adopter face à un rejet histologique muet cliniquement et spirométriquement ne rencontre pas de consensus (24). On peut, cependant, proposer de majorer l'immunosuppression corrélativement au grade histologique obtenu.
Le rejet chronique est la principale cause de décès tardif des transplantés pulmonaires. Décrit à partir de 1984 (6) il touche à des degrés divers une importante fraction des transplantés parmi ceux qui ont survécu plus de trois mois . Les lésions histologiques sont centrées autour des bronchioles;il s'agit au départ d'une infiltration de la paroi et de la lumière par un manchon lymphocytaire qui va ensuite laisser place à un bourgeon cicatriciel fibreux oblitérant tout ou partie de la lumière, aussi parle t'on indifférement de rejet chronique ou de bronchiolite oblitérante. La clinique est pauvre et se résume en une dyspnée d'apparition d'ailleurs assez tardive qui va ensuite évoluer vers l'insuffisance respiratoire plus ou moins sévère voire fatale. En émaillent l'évolution des poussées de surinfection bronchique qui peuvent passer à la chronicité . La radiographie est le plus souvent normale ou peut mettre en évidence des aspects de dilatations bronchiques , que l'on peut retrouver au scanner thoracique(20) Les principales anomalies sont spirométriques avec l'apparition d'un syndrome obstructif isolé, les paramètres les plus sensibles étant là encore ceux qui se rapportent aux petites voies aèriennes (21).
La mise au point d'une stratégie prophylactique , qui serait bien entendu l'idéal;se heurte malheureusement au manque total de compréhension des phénomènes qui président à l'installation de la bronchiolite oblitérante Il est toutefois hautement probable que la lésion initiale soit d'ordre immunologique. En témoignent l'existence de pathologies comparables après d'autre types de transplantations d'organe solide;fibrose péritubulaire rénale, cholangite sclérosante,coronaropathie l'existence à la phase initiale d'une infiltration lymphocytaire péri bronchiolaire, l'augmentation d'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe II par les cellules épithéliales bronchiques et endothéliales vasculaires, la capacité des cellules épithéliales bronchiques à déclencher une réponse immune et à produire des facteurs de croissance des fibroblastes(36) L'évolution fibrosante ultérieure serait alors une réponse non spécifique à l'aggression puisque la lésion fInale s'observe aussi bien après des agressions chimiques que virales.
Les rejets aigus antérieurs représentent un facteur de risque évident (50) mais certaines équipes soulignent aussi le rôle joué par les infections à CMV (8) .Rappelons à cet égard qu'il existe 1) une similitude entre certaines protéines du CMV et les complexes majeurs d'histocompatibilité de classe I et II (5,15) 2) une induction par le CMV de l'expression des molécules d'histocompatibilité de classe I et II sur les cellules infectées(17,55) Ces phénomènes pourraient donc induire une réaction immune .Enfin certains gènes du CMV pourraient entraver l'action de la ciclosporine (16).
La prise en charge thérapeutique de ces patients obéit pour l'instant à une attitude purement empirique. Premièrement on s'efforce d'augmenter l'immunosuppression, notamment les corticoïdes jusqu'à obtention d'une stabilisation des valeurs fonctionelles puis de réduire très progressivement les doses . Deuxièmement, durant cette période, les infections intercurrentes seront combattues énergiquement. Les résultats sont toutefois globalement décevants (FIG 6 & 7) et plus de la moitié des patients évoluent vers l'insuffisance respiratoire fatale . La retransplantation a été reproposée dans ce cadre avec toutefois des résultats décevants. .Plusieurs voies d'avenir sont à l'étude:1)l'utilisation de la ciclosporine en aérosol qui semble obtenir des résultats probants (20) 2) le remplacement de la ciclosporine par un autre inhibiteur de la production d'IL2 tel le FK 506 3)la lutte contre les phénomènes de prolifération fibroblastiques et musculaires lisses ou le mycoiphénolate mofétil serait efficace
On ne peut toutefois dans l'état actuel des choses que recommander la surveillance spirométrique étroite des patients afin de détecter précocémént les rejets, le traitement des infections à CMV, et le maintien dans les premiers mois suivant la transplantation d'une immunosuppression relativement intense.
La transplantation pulmonaire dans son ère moderne est donc jeune: 10 ans en en France moins de 20 ans dans le monde . Comme toute méthode thérapeutique nouvelle son champ d'action idéal n'est pas encore exactement déterminé; déjà des solutions alternatives sont étudiées ou se font jour: chirurgie du cœur pulmonaire post embolique et de l'emphysème, traitement génique de la mucoviscidose , traitement médicamenteux de l'HTAP. Cette transplantation restera de toute façon numériquement limitée du fait du faible nombre de greffons disponibles. Il parait donc souhaitable de ne pas multiplier outre mesure le nombre de centres habilités à caette transplantation ,répétons le complexe, afin d'assurer aux équipes qui la pratiquent l'expèrience clinique qui leur est indispensable .
REFERENCES
1) Al Kattan K, Tadjkarimi S, Cox A . Evaluation of the long term results of single-lung versus heart-lung transplantationfor empysema. J.Heart Lung Transplant; 1995;14:824-31.
2) Anthonisen NR, Wright EC, Hodgkin JE. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 133: 14-20.
3) Bacha EA, Hervé P, Murakami S. Lasting beneficial effect of short term inhaled nitric oxide on graft function after lung transplantation. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996; 112: 590-8.
4) Bando K, Armitage J, Paradis IL. Indication for and results of single, bilateral and heart-lung transplantation for pulmonary hypertension. J,Thorac. Cardiovasc. Surg. 1994; 108: 1056-65.
5) Beck S, Barrel BG. Huam cytomegalovirus encodes a glycoprotein homologous to MHC class 1 antigen. Nature 1988; 331:269-72
6) Burke CM, Theodore J, Dawkin KD. Post transplant obliterative bronchiolitis and other late lung sequelae in human heart-lung transplantation. Chest 1984; 86: 824-9.
7) Carrel A. The surgery of blood vessels. Bull. John Hopkins Hosp. 1907; 18: 18-8.
8) Cerrina J, Le Roy Ladurie F, Parquin F. Risk factors for obliterative bronchiolitis(OB) after heart-lung and double lung transplantation. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;154: A700;
9) Chapelier A, Reignier J, Mazmanian M. Amelioration of reperfusioninjury by pentoxiphylline after lung transplantation. J.Heart Lung Transplant.; 1995;14: 676-83.
10) Couraud L, Baudet E, Martigne C, et al. Bronchial revascularization in double-lung transplantation: a series of 8 patients. Ann Thorac Surg 1992; 53:88-94.
11) Demikhov VP. In: Experimental transplantation of vital organs. New York. Consultants Bureau Enterprises, Inc. 1962.)
12) Dennis C, Caine N, Sharples L. Heart-lung transplantation for end stage respiratory disease in patients with cystic fibrosis at Papworth hospital. J.Heart Lung Transplant. 1993; 12: 893-902.
13)Derome F, Barbier F, Ringoir S. Ten months survival after lung homo transplantation in man. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1971; 61: 835-46.
14) Egan T. Lung transplantation in cystic fibrosis.In: Seminars in respiratory and critical care medicine. 1996; 17: N°2: 137-47.
15) Fujinami RS, Nelson JA, Walker L. Sequence homologyand immunologycross-reactivity of human cytomegalovirus with HLA-DRb chain: a means for graft rejection and immunosuppression. J. Virol. 1988; 62: 100-5.
16) Geist LJ, Monick MM, Stinski MF. Cytomegalovirus immediate early genes prevent the inhibitory effect of cyclosporin A on interleukin gene transcription. J. Clin. Invest. 1992; 90: 2136-40.
17) Grundy JE. Alterations of cellulars proteins in human cytomegalovirus infection: potential for disease pathogenesis. Transplant. Proc. 1991; 23:38-42.
18) Gryzan S, Paradis IL, Zeevi A. Unexpected high incidence of pneumocystis carinii infection after heart-lung transplantation. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 137: 1268-74.
19) Hardy JD, Webb WR, Dalton ML. Lung homo transplantation in man. JAMA 1963;186:1065-74.
20) Iacono AT,Keenan RJ, Duncan SR. Aerosolized cyclosporine in lung recipients with refractory chronic rejection. Am. Rev. Respir. Dis. Crit. Care Medicine. 1996; 153: 1451-5.
21) Ikonen T, Kivisaari L, Harjula AL. Value of high resolution computed tomography in routine evaluation of lung transplantation recipients during development of bronchiolitis obliterans syndrome. J. Heart Lung Transplant. 1996; 15: 587-95.
22) Kaiser LR, Pasque MK, Trulock EP, Low DE, Dresler CM, Cooper JD. Bilateral sequential lung transplantation: The procedure of choice for double-lung transplantation. Ann Thorac Surg 1991;52:438-446.
23) Kendall SWH, Wallwork J. Heart-lung transplantation: Indications and technique. In: Loop FD, Patterson GA, eds. Seminars in Thoracic and cardiovascular Surgery. Lung Transplantation. W.B. Saunders Company, 1992, 4:101-106.
24) Kesten S, Chamberlain D, Maurer J. Yield of surveillance transbronchial biopsies performed beyond two years after lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1996; 15: 384-8.
25) Kroshus TJ, Kshettry VR, Herz MI. Suicide Right ventricle after lung transplantation for Eisenmenger syndrome. Ann. Thorac. Surg. 1995; 59: 995-7.
26) Kroshus TJ, Bolman MR, Kshettry VR, Unilateral volume reduction after single lung transplantation for emphysema. J. Heart Lung Transplant. Ann. Thorac. Surg. 1996; 62: 363-8.
27) Levine SM, Gibbons WJ, Bryan CL, et al. Single lung transplantation for primary pulmonary hypertension. Chest 1990;98:1107-1115.
28) Levine SM,Jenkinson SG, Bryan CL, et al. Ventilation-perfusion inequalities during graft rejection in patients undergoing single lung transplantation for primary pulmonary hypertension. Chest 1992;101:401-405.
29) Low DE, Trulock EP, Kaiser LR. Lung transplantation of ventilator dependant patients. Chest.1992; 101: 8-11.
30) Low DE, Trulock EP, Kaiser LR. Morbidity, mortality and early results of single versus bilateral lung-transplantation for emphysema. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992; 103: 119-26.
31) Lupinetti FM, Bolling SF, Bove EL. Selective lung or heart-lung transplatation for pulmonary hypertension. Ann. Thorac. Surg. 1994; 57: 1545-9.
32)Lynch JP, Trulock EP. Recipient selection. In: Seminars in respiratory and critical care medicine. 1994; 15-5: 414-25.
33) McCarthy PM, Starnes VA, Theodore J, Stinson EB, Oyer PE, Shumway NE: Improved survival after heart-lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99:54-60.
34) Marinelli WA, Herzt MI, Shumway SJ. Single lung transplantation for severe emphysema. J. Heart Lung Transplant. 1992; 11: 577-83.
35) Massard G, Shennib H, Metras D. Double lung transplantation in mechanically ventilated patients with cystic fibrosis. Ann. Thorac. Surg. 1993; 55: 1087-92.
36) Mauck KA, Hosenpud JD. The bronchial apithelium: a potential allogeneic target for chronic rejection after lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1996; 15: 709-14.
37) Metras H. Note préliminaire sur la greffe totale de poumon chez le chien. C.R. Acad. Sci. Paris 1950; 231: 1176-78.
38) Noirclerc MJ, Metras D, Vaillant A, et al. Bilateral bronchial anastomosis in double lung and heart-lung transplantations. Eur J Cardio-thorac Surg 1990;4:314-317.
39) Parquin F, Cerrina J, Le Roy Ladurie F. Comparison hemodynamics out come of patients with pulmonary hypertension Transplant. Proc. 1993; 25: 1157-8.
40) Pasque MK. Selection criteria and preoperative management. In: Current topics in general surgery. vol 3: Lung transplantation. ed. Elsevier: 61-70.
41) Pasque MK, Trulock EP, Kaiser LR, Cooper JD. Single-lung transplantation for pulmonary hypertension: Three-month hemodynamic follow-up. Circulation 1991; 84:2275-2279.
42) Patterson GA, Todd TR, Cooper JD, Pearson FG, Winton TL, Maurer J. Airway complications after double lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99:14-21.
43) Patterson GM, Wilson S, Whang JL. Physiologic definitions of obliterative bronchiolitis in heart-lung and double lung transplantation: a comparison of the forced expiratory flow betwenn 25% and 75% of the forced vital capacity and forced expiratory volume in one second. J. Heart Lung Transplant 1996; 15: 175-81.
44) Price-Thomas C. Conservative resection of the bronchial tree. J. R. Coll. Surg. Edimburg. 1955; 1: 162-86.
45) Reitz BA, Wallwork JL, Hunt SA. Heart-lung transplantation: successfulltherapy for patients with pulmonary vascular disease. N. Engl. J. Med. 1982; 306: 557-64.
46) Rudd RM, Haslam PL, Turner-Warwick M. Cryptogenic fibrosing alveolitis. Relationships of pulmonary physiology and bronchoalveolar lavage to response to treatment and prognosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1981; 124: 1-8.
47) Sandoval J, Bauerle O, Palomar A. Survival in primary pulmonary hypertension validation of a prognostic equation. Circulation: 1994: 89: 1733-44.
48) Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR. Determinants of progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. Crit. Care Medicine. 1994; 149: 450-4.
49) Schwartz DA, Scott van Fossen D, Davis CS. Determinants of progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. Crit. Care Medicine. 1994; 149: 444-9.
50) Sharples LD, Tamm M, Higgenbottam T. Risk factors for the development of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) in heart-lung transplant recipients. Am. Rev. Respir. Dis. Crit. Care Medicine. 1995; 151: A 257.
51) Skwarski K, Mc Nee W, Wraith PK. Predictors of survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with long term oxygen therapy. Chest. 1991; 100: 1522-27.
52) Stack BH, Choo-Kang YF, Heard BE. The prognosis of cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax 1972; 27: 535-42.
53) Tamm M, Higgenbottam T. Heart-lung and lung transplantation for cystic fibrosis : world experience. In: Seminars in respiratory and critical care medicine; 1994 15-5: 414-25.
54) Traver GA, Cline MG, Burrows B. Predictors of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1979; 119: 895-902.
55) Ustinov JA, Loginov RJ, Bruggeman. Cytomegalovirus induces class II expression in rat heart endothelial cells. J. Heart Lung Transplant. 1993; 12: 644-51.
56) Vouhe PR, Dartevelle PG. Heart-Lung Transplantation: Technical modifications that may improve the early outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 97, 906-910.
57) Wallwork J. Preservation technique for heart-lung transplantation. In: Heart and Heart-Lung transplantation. W.B. Saunders, Philadelphia 1989:470-421.
58) Waters PF. Single-lung transplantation: Indications and technique. In: Loop FD, Patterson GA, eds. Seminars in Thoracic and cardiovascular Surgery. Lung Transplantation.W.B. Saunders Company, 1992, 4:90-94
59) Yeatman M, Mc Neil K, Smith JA. Lung transplantation in patients with systemic disease: an eleven years experience. J. Heart Lung Transplant. 1996; 15: 144-9.
60) Yousem SA, Berry Gj, Cagle PT. Revision of the 1990 working formulation for the classsification of pulmonary allograft rejection study group. J. Heart Lung Transplant. 1996; 15: 1-15.